TARDEN 10 MG 30 FİLM TABLET Prospektüs

FORMÜLÜ :
Her bir film kaplı tablet 10 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum ve boyar
madde olarak titanyum dioksit içerir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ :
Farmakodinamik :
Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın kolesterolü içeren sterollerin
bir prekürsoru olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan
HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Kolesterol ve
trigliseridler, lipoprotein komplekslerinin bir parçası olarak kanda dolaşırlar.
Ultrasantrifügasyonla bu kompleksler, HDL (yüksek yoğunluklu lipoprotein), IDL
(ara yoğunluklu lipoprotein), LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) ve VLDL (çok
düşük yoğunluklu lipoprotein) fraksiyonlarına ayrılır. Klinik ve patolojik
çalışmalarda, plazma total kolesterol (total –C), LDL- kolesterol ve apolipoprotein B
(apo B) düzeylerindeki artışın aterosklerozu artırdığı ve kardiovasküler hastalık
oluşumunda risk oluşturduğu, buna karşılık HDL-C düzeylerindeki artışın ise
kardiovasküler riskte azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı ve kolesterol sentezini inhibe ederek ve LDL’nin
artmış alımı ve katabolizması için hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin
sayısını artırarak plazma kolesterolü ve lipoprotein düzeylerini düşürür ve
karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır; Atorvastatin ayrıca LDL üretimini ve LDL
partiküllerinin sayısını azaltır. Atorvastatin çoğunlukla diğer lipid düşürücü ajanlara
nadiren yanıt veren bir popülasyon olan homozigot familyal hiperkolesterolemili
hastalarda LDL-C’yi düşürmede etkilidir.
Çeşitli klinik çalışmalar, total-C, LDL-C ve apo B ( LDL’C’ün bir membran
kompleksi) düzeylerinde yükselmenin ateroskleroza yol açtığını göstermiştir. Benzer
şekilde düşük HDL-C düzeyleri de ( ve transport kompleksi apo A) ateroskleroz
gelişimi ile ilişkilidir. Epidemiyolojik araştırmalarda, kardiovasküler morbidite ve
mortalite ile total –C ve LDL-C düzeyleri arasında direkt ve HDL-C düzeyleri
arasında indirekt ilişki olduğu ortaya koyulmuştur.
Atorvastatin, homozigot ve heterozigot familyal hiperkolesterolemide,
hiperkolesteroleminin ailesel olmayan formlarında ve mikst dislipidemide total-C,
LDL-C ve apo B’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-C ve TG düzeylerini
düşürerek, HDL-C ve apoliprotein A-1 düzeylerinde değişik düzeylerde artışa yol
açar. Atorvastatin, tek başına hipertrigliseridemisi olan hastalarda total-C, LDL-C,
VLDL-C, apo B, TG ve non HDL-C düzeylerinde düşüşe, HDL-C düzeylerinde artışa
yol açar. Atorvastatin, disbetalipoproteinemisi olan hastalarda ara yoğunluklu
lipoprotein kolesterolü (IDL-C) düşürür.
LDL gibi, VLDL, ara yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kalıntılar da ateroskleroza
yol açabilir. Plazma trigliserid düzeylerinde yükselme, sıklıkla düşük HDL-C
düzeyleri ve küçük LDL partikülleri ile birlikte bulunur ve koroner kalp hastalığına
yol açan lipid dışı metabolik risk faktörleri ile ilişkilidir. Bu nedenle, total plazma
TG’in KKH için bağımsız bir risk faktörü oluşturduğu kesin olarak gösterilmemiştir.
Ayrıca, koroner ve kardiovasküler morbidite ve mortalite riski üzerine HDL'yi
yükseltmenin veya TG'i düşürmenin bağımsız etkisi belirlenmemiştir.
Atorvastatin dolaşan LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber
LDL reseptör aktivitesinde çok büyük ve devamlı bir artış sağlar.
Farmakokinetik ve İlaç Metabolizması :
Emilim : Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma
konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi atorvastatin dozuyla
orantılı olarak artar. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 14’dir ve
HMG – KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık % 30’dur.
Düşük sistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klerense ve/veya
hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cmax ve eğri altındaki alan (area under
curve,AUC) değerlerine göre, yiyecekler ilacın emilim oranını ve derecesini sırasıyla
%25 ve %9 azaltmasına rağmen, LDL-C düzeylerinde düşme, atorvastatin
yiyeceklerle alınsın veya alınmasın benzerdir. İlacın gündüz alınmasına göre akşam
alınması sırasında plazma atorvastatin düzeyleri daha düşük bulunmuştur (Cmax ve
AUC için yaklaşık %30); buna karşılık LDL-C düzeylerinde ki düşme benzerdir.
Dağılım : Atorvastatin’in ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin
plazma proteinlerine ≥ % 98 bağlanır. Yaklaşık 0.25 oranında kan/plazma oranı,
eritrositlere ilacın penetrasyonunun zayıf olduğunun göstergesidir.
Metabolizma : Atorvastatin, orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta
oksidasyonu ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazın orto-
ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-
KoA redüktaz için dolaşan inhibitör aktivitenin yaklaşık % 70’i aktif metabolitlere
bağlanır. İn vitro çalışmalar, atorvastatinin sitokrom P450 3A4 ile metabolize
olmasının önemini vurgulamaktadır; bu izozimin bilinen inhibitörü eritromisin,
atorvastatin ile birlikte alındığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa
yol açar (bkz ilaç etkileşmeleri).
Atılım : Atorvastatin hepatik ve / veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek
öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilaç enterohepatik re-sirkülasyona
uğruyor görünmemektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü
insanlarda yaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-
ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulamayı
takiben, atorvastatin dozunun %2’den daha azı idrarda bulunmaktadır.
Özel Popülasyonlar :
Geriatrik : Atorvastatinin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (>65 yaş)
genç yetişkinlere göre daha yüksek olurken (yaklaşık Cmax için %40 ve AUC için
%30), LDL-C etkileri daha genç hasta popülasyonlarında görülenlerle kıyaslanabilir
olmuştur.
Pediatrik : Pediatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.
Cinsiyet : Atorvastatin konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda
yaklaşık olarak Cmax % 20 yüksek ve AUC % 10 düşüktür). Bu farklar klinik olarak
anlamlı olmadığından kadınlar ve erkekler arasında LDL-C etkileri yönünden hiçbir
klinik anlamlı farkla sonuçlanmamıştır.
Böbrek yetmezliği : Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarına
veya LDL-C üzerine etkisi yoktur; bu yüzden renal yetmezliği olan hastalarda doz
ayarlaması gerekli değildir.
Hemodiyaliz : Atorvastatin yoğun bir şekilde plazma proteinlerine bağlandığından,
hemodiyalizin atorvastatinin klerensini belirgin şekilde artıracağı beklenmez.
Karaciğer yetmezliği : Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik
karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak artmıştır. Child-Pugh
sınıflandırmasına göre A kategorisi hastalarda Cmax ve AUC 4 kat daha yüksektir. B
kategorisi hastalarda Cmax ve AUC sırasıyla 16 kat ve 11 kat artmaktadır.
ENDİKASYONLARI :
Atorvastatin diyete ve diğer non-farmakolojik önlemlere yanıtın yetersiz olduğu
durumlarda, primer hiperkolesterolemi, kombine (mikst) hiperlipidemi ile heterozigot
ve homozigot familyal hiperkolesterolemili hastalarda yükselen total kolesterol, LDL-
kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridlerin düşürülmesinde diyete yardımcı olmak
üzere endikedir.
KONTRENDİKASYONLARI :
Atorvastatin; bu ilacın herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan, aktif
karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan
açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan hastalarda, hamilelik döneminde,
süt verirken ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma
potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir.
UYARILAR ÖNLEMLER :
Karaciğere Etkileri :
Tedavinin başlatılmasından önce ve sonra periyodik olarak karaciğer fonksiyon
testleri yapılmalıdır. Karaciğer hasarını düşündüren belirti ya da semptomları gelişen
hastalara karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Artan transaminaz seviyeleri olan
hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. ALT ve AST’de normal üst
sınırın 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde doz azaltılması ve atorvastatin’in
kesilmesi önerilir.
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı
hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Child-Pugh A kategorisi hastalarda Cmax ve AUC 4 kat daha yüksektir.
Child-Pugh B kategorisi hastalarda Cmax ve AUC sırasıyla 16 kat ve 11 kat
artmaktadır.
İskelet Kasına Etkileri :
Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji bildirilmiştir.
Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa ya da miyopati teşhis edilir veya
şüphelenilirse atorvastatin tedavisi kesilmelidir. Miyopatiyi düşündüren belirti ya da
semptomları gelişen hastaların CPK düzeyleri ölçülmelidir. CPK’daki anlamlı
artışların sürmesi halinde doz azaltılması ya da atorvastatin’in kesilmesi önerilir.
Bu gruptaki diğer ilaçlarla miyoglobinüriye sekonder olarak böbrek disfonksiyonuyla
birlikte rabdomiyoliz bildirilmiştir.
Hamilelikte ve Emzirme Döneminde Kullanım :
Atorvastatin’in gebelik kategorisi X’dir. Atorvastatin gebelikte ve emzirme
döneminde kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun
kontraseptif yöntemler kullanmalıdır.
Araç ve Makine Kullanma Üzerine Etkileri :
Atorvastatin alan hastaların araç sürme ve tehlikeli makineleri kullanma
yeteneklerinde herhangi bir bozulma olacağını düşündüren bildirilmiş hiçbir advers
olay yoktur.
YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER :
Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici
olmuştur. Hastaların % 2’sinden azı atorvastatin’e bağlanan yan etkiler nedeniyle
klinik çalışmalardan çıkarılmıştır.
Kontrollü klinik çalışmalara katılan hastalarda atorvastatin tedavisiyle ilişkili olan en
sık (%1 veya daha fazla) advers etkiler; konstipasyon, gaz, dispepsi, abdominal ağrı,
başağrısı, mide bulantısı, miyalji, asteni, diyare ve uykusuzluk olmuştur.
Atorvastatin’in klinik çalışmalarında aşağıdaki ek advers etkiler bildirilmiştir. Burada
listelenen etkilerin hepsi için atorvastatin tedavisiyle ilişki kurulmuş değildir: kas
krampları, miyozit, miyopati, parestezi, periferik nöropati, pankreatit, hepatit,
kolestatik sarılık, anoreksi, kusma, saç dökülmesi, prurit, döküntü, empotans,
hiperglisemi ve hipoglisemi.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA
BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ :
Bu gruptaki diğer ilaçlarla tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri,
eritromisin, azol antifungalleri veya niasin’in birlikte uygulanmasıyla miyopati riski
artar.
Digoksin : Atorvastatin ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması kararlı
hal plazma digoksin konsantrasyonlarını yaklaşık % 20 arttırmıştır. Digoksin alan
hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Eritromisin : Sağlıklı bireylerde, sitokrom P450 3A4’ün bilinen bir inhibitörü olan
eritromisin birlikte uygulanması (günde 4 kez, 500 mg) yüksek plazma atorvastatin
konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur.
Oral kontraseptifler : Bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil
östradiol konsantrasyonlarında artış oluşturmuştur. Oral kontraseptif dozları
seçilirken, bu artış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.
Kolestiramin : Kolestiramin atorvastatin’le birlikte uygulandığında atorvastatin’in
plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık % 25). Bununla birlikte,
atorvastatin ve kolestiramin’in birlikte uygulandığındaki lipid etkileri, ilaçlardan
herhangi biri tek başına verildiğinden daha fazla olmuştur.
Antasitler : Magnezyum ve alüminyum hidroksitleri içeren bir oral antasit
süspansiyonun atorvastatin’le birlikte uygulanması atorvastatin’in plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık % 35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL-C azalması
değişmemiştir.
Varfarin ve simetidinle etkileşim çalışmaları yapılmış ve hiçbir etkileşim
görülmemiştir.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU :
Hasta Atorvastatin almadan önce standart bir kolesterol düşürücü diyete alınmalı ve
Atorvastatin’le tedavi süresince bu diyete devam edilmelidir. Genelde başlangıç dozu
günde bir defa 10 mg’dır. Dozlar başlangıç LDL-C düzeylerine, tedavinin amacına ve
hastanın yanıtına göre kişisel olarak düzenlenmelidir. Dozaj ayarlanması 4 hafta ya da
daha fazla süreli aralıklarla yapılmalıdır. Maksimum doz günde bir defa 80 mg’dır.
Dozlar günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak verilebilir.
Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine (Mikst) Hiperlipidemi :
Hastaların çoğunluğu günde bir defa 10 mg Atorvastatin ile kontrol altına alınmıştır. 2
hafta içinde terapötik yanıt belirgin hale gelmiş ve genelde 4 hafta içinde maksimum
yanıta ulaşılmıştır. Yanıt kronik tedavi süresince devam etmiştir. Tedavi amaçlarına
ulaşmak için aşağıdaki tedavi kılavuzu kullanılabilir.
Lipid Düzenlenmesi için Avrupa Ateroskleroz Derneği’nin
Tedavi Amaçları
LDL –Kolestrol mg/dl (mmol/L)
Aterosklerotik 2 veya daha fazla Başlangıç düzeyi Minimum
hastalık* diğer risk hedef
faktörü+
Hayır Hayır >190 <160
(>4.9) (<4.1)
Hayır Evet >160 <130
(>4.1) (<3.4)
>130++ <100
Evet Evet veya Hayır
(>3.4) (<2.6)
*Koroner kalp hastalığı veya periferik vasküler hastalık (semptomatik karotis arter
hastalığı dahil)
+
Koroner kalp hastalığı için diğer risk faktörleri: yaş (erkekler:>45 yaş, kadınlar >55
yaş veya prematür menopoza girmiş ve HRT almayan kadınlar; KKH aile hikayesi;
sigara; hipertansiyon;HDL-C< 35 mg/dl(<0.91 mmol/L); ve diabet. HDL-C >60
mg/dl (>1.6 mmol/L) ise bir risk faktörünü çıkarın.
++
LDL-C düzeyleri 100-129 mg/dl arasındaki KKH hastalarında, ilaç tedavisine
başlanıp başlanmayacağına hekim karar vermelidir.
Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi :
Yetişkinler : Homozigot familyal hiperkolesterolemili hastalarda sınırlı kullanımlı bir
çalışmada, hastaların çoğu 80 mg’lık Atorvastatin’e LDL’de % 15’den daha büyük bir
azalmayla (% 18 - % 45) cevap vermiştir.
Çocuklar : Bir pediatrik popülasyonda günde 80 mg’a kadar Atorvastatin dozuyla
tedavi deneyimi sınırlıdır.
Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Dozaj :
Böbrek yetmezliğinin, Atorvastatin’in ne plazma konsantrasyonuna ne de lipid
etkisine tesiri vardır. Bu nedenle doz ayarlanmasına gerek yoktur.
Geriatrik Kullanım :
Yaşları 70 veya üstünde olan yetişkinlerde günde 80 mg’a kadarki dozlarda yeterli
tedavi deneyimi elde edilmiştir. Önerilen dozları kullanan yaşlı hastalarda etkinlik ve
emniyet genel popülasyonda görülene benzerdir.
DOZ AŞIMI :
Atorvastatin’in doz aşımı ile spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı oluşması
halinde semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler
alınmalıdır. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak
hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.
SAKLAMA KOŞULLARI :
250C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI :
Her film kaplı tablette 10 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum içeren, 30 ve
90 tabletlik blister ambalajlarda sunulmuştur.
PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ :
Tarden 20 mg. Film Kaplı Tablet
Tarden 40 mg. Film Kaplı Tablet
RUHSAT SAHİBİ :
MECOM SAĞLIK ÜRÜNLERİ SANAYİ VE TİCARET A.Ş.
Zincirlikuyu/İstanbul
RUHSAT TARİH VE NO. :
19.03.2002 199/67
İMAL YERİ :
ABDİ İBRAHİM İLAÇ SANAYİ VE TİCARET A.Ş.
Hadımköy/Istanbul
Reçete ile satılır.
Prospektüs Onay Tarihi : 19.Nisan.2002