PEGASYS 135 MCG 1 HAZIR ŞIRINGA Prospektüs

Formülü:

Her bir kullanıma hazır şırınga, 0.5 ml’lik çözelti içinde 180 mikrogram peginterferon alfa-2a (Escherichia coli’den genetik mühendisliğiyle elde edilmiş rekombinant interferon alfa-2a ile 40 000 Mn moleküler kütleli bis-[monometoksi polietilen glikol] konjugatı) içerir. Diğer maddeler: Sodyum klorür, polisorbat 80, benzil alkol, sodyum asetat, asetik asit, enjeksiyonluk su. .


Farmakolojik Özellikleri
PEG reaktifinin (bis-monometoksipolietilen glikol) interferon alfa-2a’ya konjügasyonu polietilen glikollü bir interferon alfa-2a (Pegasys) oluşturur. Pegasys interferon alfa-2a’nın özelliği olan in vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir. Farmakodinamik özellikler
Hepatit C virüsü (HCV) RNA seviyeleri, 180 mikrogram Pegasys’le tedavi edilen, hepatit C’li ve yanıt veren hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk Pegasys dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunun ardından, uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eden ikinci azalma aşaması gelir. Ribavirin ve polietilen glikollü interferon alfa-2a veya interferon alfa birleşimiyle tedavi edilen hastalarda ribavirin ilk 4 ila 6 hafta boyunca başlangıç viral kinetikleri üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.
Kronik Hepatit B: Haftada bir kez 180 mcg Pegasys HBeAg pozitif ve HBeAg negatif çalışmalarında lamivudine kıyasla anlamlı derecede daha üstün olan, kalıcı virolojik yanıt göstermiştir.
Etki mekanizması
Alfa interferonlar antiviral, antiproliferatif ve immün-regülatör aktiviteye sahip bir protein ailesidir. İnterferonlar hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanarak etki gösterirler. Aktivasyonu takiben, gen transkripsiyonunun indüksiyonu, hücre büyümesi inhibisyonu, hücre farklılaşması durumunun değişmesi, onkojen ekspresyonu ile etkileşmesi, hücre yüzeyinin antijen ekspresyonunun değişmesi, makrofajların fagositik aktivitesinin artması ve hedef hücreler için lenfositlerin sitotoksisitesinin artması dahil olmak üzere çok yönlü etkiler saptanır.
Farmakokinetik özellikler
Sağlıklı olgulara tek subkutan 180 mikrogram Pegasys enjeksiyon uygulanmasının ardından, peginterferon alfa-2a’nın serumdaki konsantrasyonları 3-6 saat içinde ölçülebilir duruma gelir. 24 saat içinde pik serum konsantrasyonunun yaklaşık %80’ine ulaşılır. İlk dozdan 72 – 96 saat sonra erişilen serum pik konsantrasyonu sonrasında da emilim bu konsantrasyonu devam ettirecek şekilde sürer. Pegasys’in mutlak biyoyararlanımı %84’dür ve interferon alfa-2a’nınki ile benzerdir. Peginterferon alfa-2a insanlarda intravenöz uygulamadan sonra kararlı durumdaki 6-14 litrelik dağılım hacmiyle (Vd) en fazla kan dolaşımında ve hücre dışı sıvılarda görülür. Pegasys’in metabolizması tamamen anlaşılmamıştır. İnsanda peginterferon alfa-2a’nın sistemik klerensi özgün interferon alfa-2a’dan 100 kez daha düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra interferon alfa-2a’nın eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 60-80 saat iken standart interferon için bu süre 3-4 saattir. Eliminasyon yarı ömür subkutan uygulamadan sonra daha da uzundur [50-130 saat]. Eliminasyon yarı ömür yalnızca bileşiğin eliminasyon fazını değil Pegasys’in uzun süreli absorbsiyonunu da yansıtıyor olabilir. Sağlıklı bireyler ve kronik hepatit B veya C’li hastalarda haftada bir doz uygulanmasının ardından Pegasys’e maruz kalmada dozla orantılı artışlar gözlenmiştir. Kronik hepatit B veya C’li hastalarda tek doz değerleriyle karşılaştırıldığında 6-8 hafta süreyle haftada bir doz uygulaması ile peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonunun 2-3 kat arttığı görülmüştür. Haftada bir doz uygulamasında 8. haftadan sonra daha fazla artma oluşmamaktadır. Tedavinin 48. haftasında pik/taban değer oranı yaklaşık 1.5 – 2’dir. Peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tüm bir hafta boyunca sabit kalmaktadır (168 saat).
Böbrek yetmezliği olan hastalar: Böbrek yetmezliği, hafif azalmış CL/F (Klerens/İlacın serbest fraksiyonu) ve uzayan yarı ömürle ilişkilendirilmiştir.
20 ile 40 ml/dak. arasında CLkreatinin’si olan hastalarda (n = 3) ortalama CL/F, böbrek fonksiyonları normal hastalarla karşılaştırıldığında, %25 azalmaktadır. Hemodiyalize giren son safha böbrek hastalarında %25 ile %45 arası klerens azalması vardır ve 135 mikrogramlık dozlar böbrekleri normal çalışan hastalardaki 180 mikrogramla benzer maruziyet yaratır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).
Cinsiyet: Tek doz subkutan uygulamadan sonra Pegasys farmakokinetiği sağlıklı kadın ve erkek bireylerde benzerdir.
Karaciğer yetmezliği :Pegasys’in farmakokinetikleri sağlıklı bireyler ve hepatit B veya C’li hastalar arasında benzerdir. Sirozlu (Child-Pugh, A Derecesi) ve sirozlu olmayan hastaların maruz kalma ve farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir düzeydedir.
Uygulama bölgesi :AUC’ye bağlı absorpsiyon abdomen ve uyluk içinde kalan kısma enjekte edildiğinde yaklaşık %20 ile %30 oranında daha yüksek düzeye ulaştığı için, subkütan
Pegasys uygulaması abdomen ve uyluk sınırları içine yapılmalıdır. Yapılan çalışmalar, kola yapılan uygulamalarda
Pegasys’in vücutta kalım süresinin abdomen ve uyluk uygulamalarına göre azaldığını göstermektedir.

Endikasyonları

Kronik Hepatit B: Pegasys, kompanse karaciğer hastalığı, viral çoğalma ve karaciğer inflamasyonu bulgularının eşlik ettiği, siroz bulunmayan veya kompanse evrede sirozun eşlik ettiği hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif kronik hepatit B tedavisi için endikedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).
Kronik Hepatit C:

* Pegasys serum HCV-RNA’sı pozitif olan yetişkin hastalarda, kompanse sirozu olan ve/veya HIV ile de enfekte olmuş hastalar dahil, kronik hepatit C’nin tedavisi için endikedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler)
* Kronik hepatit C’si olan hastalarda Pegasys’in en uygun kullanım şekli ribavirin ile kombine kullanımıdır. Bu kombinasyon önceden tedavi edilmemiş hastalarla birlikte önceden interferon alfa tedavisine cevap vermiş ve ardından tedaviye son verildikten sonra nüks görülmüş hastalarda da endikedir.
* Monoterapi esas olarak ribavirine karşı intolerans veya ribavirinin kontrendikasyonu durumunda endikedir.

Kontrendikasyonları

* Aktif maddeye, alfa interferonlara veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
* Otoimmün hepatit
* Ciddi karaciğer fonksiyonu bozukluğu veya dekompanse karaciğer sirozu
* Yardımcı madde olarak benzil alkol içermesi nedeniyle 3 yaşına kadar olan çocuklar ve yenidoğanlar
* Son altı ay içinde stabil olmayan veya kontrol edilmemiş kalp hastalığı dahil önceden mevcut olan ciddi kalp hastalığı geçmişi (Bkz. Uyarılar/Önlemler)
* Önceden mevcut olan, ciddi psikiyatrik durum veya rahatsızlık öyküsü (başlıca depresyon olmak üzere)
* Gebelik ve emzirme ,
* Sirozlu ve Child-Pugh skoru >6 olan HIV-HCV hastalarında Pegasys tedavisine başlanması kontrendikedir.

Ek olarak, peginterferon alfa-2a ve ribavirin kombinasyon tedavisi,

* Ribavirin ya da ribavirin tabletin içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda
* Hamile kadınlarda
* Eşleri hamile olan erkeklerde
* Hemoglobinopatisi (örn. talasemi, orak hücre anemisi) olan hastalarda kontrendikedir.

Uyarılar/Önlemler
Pegasys ribavirin ile birlikte kullanılacaksa, ribavirin prospektüsüne de başvurunuz. ALT düzeyleri yükselmiş hastalara kıyasla, ALT düzeyi normal olan hastalarda fibrozis gelişmesi daha yavaş hızda oluşabilir. Bu nedenle tedavi kararı alınırken, HCV genotipi, hastanın yaş ve motivasyonu, yapısal ve/veya ekstrahepatik (karaciğer dışındaki) bulguların mevcudiyeti, psikolojik faktörler, bulaştırma riski, histolojik durum (mevcutsa) gibi diğer kriterler ve koşulların mevcudiyeti göz önüne alınmalıdır.
Kronik hepatit C çalışmalarındaki tüm hastalara çalışmaya dahil edilmeden önce bir karaciğer biyopsisi yapılmıştır, fakat belli durumlarda (yani, genotip 2 veya 3 hastalarında) histolojik olarak teyit edilmeden tedavi mümkün olabilir. Tedaviye başlamadan önce bir karaciğer biyopsisine ihtiyaç olup olmadığı konusunda mevcut tedavi kılavuzlarına başvurulmalıdır.

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında Laboratuvar Testleri
Pegasys tedavisine başlamadan önce standart hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar testlerinin yapılması tüm hastalar için önerilir.
Aşağıdakiler tedaviye başlanmadan önceki başlangıç değerleri olarak kabul edilebilir:

* Trombosit sayısı ≥ 90,000/mm3 - Mutlak Nötrofil Sayısı ≥1500/mm3
* Yeterli şekilde kontrol edilmiş tiroid fonksiyonları (TSH ve T4).

HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalar için aşağıdaki değerlerin de göz önüne alınması gerekebilir:

* HIV-1-RNA’ya bakmaksızın, CD4 + hücre sayısı ≥ 200 µL veya CD4+ hücre sayısı ≥ 100 µL ancak ≤ 200 µL ve Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5 ile HIV-1-RNA < 5000 kopya/mL.

Tedaviye başlandıktan iki ve dört hafta sonra hematolojik testler, dördüncü haftada biyokimyasal testler tekrarlanmalıdır. Ek testler tedavi sırasında periyodik olarak yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda Pegasys tedavisi genellikle tedavinin ilk 2 haftasında total beyaz kan hücresi (WBC) sayısı ve mutlak nötrofil sayısında (ANC) düşüş ile ilişkili olmuştur (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). 8 haftalık tedaviden sonra progresif düşüşler yaygın değildi. ANC’deki düşüş dozun azaltılmasıyla veya tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur (Bakınız Kullanım şekli ve Dozu).
Pegasys tedavisi trombosit sayısında düşüş ile ilişkilidir; trombosit sayısı tedavi sonrası gözlem döneminde
tedavi öncesi düzeylerine döner (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Bazı durumlarda, doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).
Klinik çalışmalarda Pegasys ile Ribavirin kombine tedavisi sırasında kronik hepatit C hastalarının %15’inde anemi (hemoglobin<10 g/dl) gözlenmiştir. Sıklığı tedavi süresi ve ribavirin dozuna bağlıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler, Tablo 2). Anemi gelişme riski kadınlarda daha yüksektir.
Diğer alfa-interferonlarda olduğu gibi Pegasys potansiyel miyelosüpresif ajanlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Endokrin Sistemi:Pegasys dahil alfa interferonların kullanımında, tiroit fonksiyon anomalileri veya önceden varolan tiroit bozukluklarının kötüleşmesi rapor edilmiştir. Pegasys tedavisine başlamadan önce, TSH ve T4 seviyeleri değerlendirilmelidir. TSH seviyeleri ilaç ile normal aralıkta tutulabildiğinde, Pegasys tedavisine başlanabilir veya devam edilebilir. Hasta muhtemel tiroit işlev bozukluğu ile birbirini tutan klinik semptomlar geliştirirse, TSH seviyeleri tedavinin gidişatı süresince belirlenmelidir. (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Diğer interferonlarla da olduğu üzere, Pegasys ile hipoglisemi, hiperglisemi ve diabetes mellitus gözlenmiştir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Psikiyatrik ve Santral Sinir Sistemi (SSS):
İnterferon tedavisi (Pegasys dahil) gören hastalarda ciddi psikiyatrik advers etkiler görülebilir. Önceden psikiyatrik bozukluğu olan veya olmayan hastalarda depresyon, intihar düşüncesi ve intihar oluşabilir. Pegasys depresyon öyküsü bildiren hastalarda dikkatle kullanılmalı ve hekimler hastaları depresyon bulguları açısından izlemelidir ve Pegasys tedavisine başlanmadan önce hekimler depresyon gelişmesi olasılığı konusunda hastaları bilgilendirmeli ve hastalar depresyona ait semptom veya bulguları derhal bildirmelidir. Ağır olgularda tedavinin kesilmesi düşünülmeli ve psikiyatrik müdahale yapılmalıdır. (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon, supraventriküler aritmiler, konjestif kalp yetmezliği, göğüs ağrısı ve miyokard enfarktüsü alfa interferon tedavileri ile ilişkili bulunmuştur. Dolayısıyla Pegasys önceden kalp hastalığı bulunan hastaların, Pegasys tedavisine başlamadan önce bir elektrokardiyogram çektirmeleri tavsiye edilir. Kardiyovasküler durumda herhangi bir kötüleşme varsa, tedavi askıya alınmalı veya sona erdirilmelidir. Kardiyovasküler hastalık veya anemisi olan hastalarda doz azaltılması veya ribavirine son verilmesi gerekli olabilir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).
Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında hepatik dekompansasyon bulguları gelişen hastalarda Pegasys tedavisi kesilmelidir. Pegasys ile tedavi edilen hastalarda (virolojik yanıt olanlar dahil olmak üzere) diğer alfa-interferonlarda olduğu gibi ALT düzeylerinde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeyindeki artış progresif ve klinik açıdan anlamlı olduğunda veya bu artışa bilirubin düzeyinde artış eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu ve Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Kronik hepatit C’nin aksine, kronik hepatit B’de tedavi sırasındaki hastalık alevlenmeleri nadir olmayıp, serum ALT düzeylerinde geçici ve potansiyel olarak anlamlı artışlarla karakterizedir. HBV’de Pegasys ile gerçekleştirilen klinik denemelerde, belirgin transaminaz alevlenmelerine, hepatik dekompansasyon bulguları olmaksızın, diğer hepatik fonksiyon ölçütlerinde hafif değişiklikler eşlik etmiştir. Normalin üst sınırını 10 katı aşan alevlenme vakalarının yaklaşık yarısında Pegasys dozu azaltılmış veya transaminaz yükselmeleri ortadan kayboluncaya dek durdurulurken, kalanlarda tedavi değiştirilmeden sürdürülmüştür. Her durumda hepatik fonksiyonların daha sık olarak izlenmesi önerilmiştir.
Aşırı duyarlılık: Alfa interferon tedavisi süresince ciddi, akut aşırı duyarlılık reaksiyonu (örn., kurdeşen, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) çok nadiren gözlenmiştir. Bu tip bir durumda tedavi kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye derhal başlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.
Otoimmün hastalık: Alfa interferonlar ile tedavi süresince oto-antikorların gelişimi ve otoimmün bozukluklar bildirilmiştir. Otoimmün bozuklukların gelişimine yatkın olan hastalar yüksek risk altında olabilir. Otoimmün bozukluğa uygun işaret veya semptomları olan hastaların durumu dikkatlice değerlendirilmeli ve devam edilen interferon tedavisinin fayda-risk oranı tekrar belirlenmelidir (Bkz. Uyarılar ve Önlemler; Endokrin Sistem ve Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Ateş: Ateş, interferon tedavisi sırasında yaygın biçimde bildirilen grip-benzeri sendromla ilişkili olmasına rağmen, persistan ateşin diğer nedenleri özellikle nötropenik hastalarda dışlanmalıdır.
Oküler değişiklikler: Diğer Alfa-interferonlarla olduğu gibi Pegasys ile tedaviden sonra nadiren, görme kaybına yol açabilen retina hemorajisi, pamukçuk, papilödem, optik nöropati ve retinal arter veya toplardamar tıkanması gibi oftalmolojik bozukluklar bildirilmiştir. Tüm hastalar temel bir göz muayenesinden geçirilmelidir. Görme azalması veya kaybından yakınan her hasta vakit kaybetmeden kapsamlı bir göz muayenesine alınmalıdır. Önceden oftalmolojik rahatsızlıkları (örn. diyabet veya hipertansif retinopati) olan hastaların, Pegasys tedavisi sırasında periyodik göz muayeneleri yapılmalıdır. Oftalmolojik rahatsızlıkları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda Pegasys tedavisi kesilmelidir.
Pulmoner değişiklikler: Diğer alfa-interferonlarda olduğu gibi, Pegasys tedavisi sırasında dispne, pulmoner infiltratlar, pnömoni ve pnömonitin dahil olduğu pulmoner semptomlar bildirilmiştir. Persistan veya açıklanamayan pulmoner infiltratlar veya akciğer fonksiyon yetmezliği durumunda tedavi kesilmelidir.
Deri Bozuklukları :Alfa-interferonların kullanımı nadiren psöriazisin ve sarkoidozun alevlenmesi veya provokasyonuyla ilişkili bulunmuştur. Pegasys psoryazı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır ve psöriatik lezyonların ortaya çıktığı veya kötüleştiği görülürse tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.
Transplantasyon :Karaciğer transplantasyonu yapılmış hastalarda Pegasys tedavisinin güvenliği ve etkisi belirlenmemiştir.
HIV-HCV koenfekte hastalarda :HIV koenfeksiyonlu ve Oldukça Aktif Retroviral Tedavi (HAART; Highly Active Anti-Retroviral Therapy) gören hastalarda, laktik asidoz gelişme riski yüksek olabilir. Bu nedenle HAART tedavisinin yanı sıra Pegasys ve ribavirin dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Ribavirin prospektüsü).
İleri sirozlu ve HAART tedavisi gören koenfeksiyonlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu riski ve Pegasys dahil, interferonlarla birlikte ribavirin tedavisi uygulanması durumunda ölüm olasılığı yüksek olabilir.
Koenfeksiyonlu hastalar Child-Pugh skorları değerlendirilerek yakından izlenmeli ve Child-Pugh skorlarının 7’ye veya daha yüksek bir değere çıkması durumunda tedaviye hemen son verilmelidir.
Bu hasta gruplarının interferonlarla yapılan monoterapi hakkında güvenlik verisi mevcut değildir.

Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı

Gebelik kategorisi: C
Gebe kadınlarda peginterferon alfa-2a’nın kullanımıyla ilgili yeterli veriler yoktur. Pegasys gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Pegasys’le tedavi edilen hastalar etkili kontraseptif önlemler almalıdır.
Pegasys veya bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte Pegasys’e bağlı ciddi istenmeyen reaksiyonların oluşmasını önlemek için Pegasys tedavisi veya emzirmeden hangisine devam edileceği kararı, Pegasys tedavisinin anne açısından önemi göz önüne alınarak verilmelidir.
Ribavirinle birlikte kullanım : Ribavirin tedavisi gebe kadınlarda kontrendikedir. Kadın hastalarda veya ribavirin alan erkek hastaların partnerlerinde gebeliği önlemeye çok dikkat edilmelidir. Her türlü doğum kontrol yöntemi başarısız olabilir. Bu nedenle, çocuk taşıma potansiyeli olan kadınların ve partnerlerinin, tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ay boyunca eşzamanlı olarak 2 etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir.
Pegasys’in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin prospektüsüne de bakınız (özellikle bkz. Kontrendikasyonları, Uyarılar ve Önlemler ve Ribavirin prospektüsünde Gebelik).

Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkiler ile ilgili çalışmalar yoktur. Baş dönmesi, konfüzyon, uyku hali ve yorgunluk gelişen hastalar araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

Yan Etkiler/Advers Etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler: Pegasys ile en fazla bildirilen istenmeyen reaksiyonların sıklığı ve şiddeti interferon alfa-2a ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir. Pegasys 180 mikrogram ile en sık bildirilen istenmeyen reaksiyonlar hafif-orta şiddettedir ve dozaj değişikliği veya tedavinin kesilmesine gerek kalmadan tedaviye devam edilir.
Kronik Hepatit B: 48-haftalık tedavi ve 24-haftalık izleme süresi içeren klinik çalışmalarda, Pegasys’in kronik hepatit B’deki güvenilirlik profili, her ne kadar bildirilen istenmeyen etkilerin sıklığı kronik hepatit B’de belirgin şekilde daha düşük olmuşsa da, kronik hepatit C’de görülen ile benzer olmuştur (Bkz. Tablo 2). Pegasys ile tedavi edilen hastaların % 88’inin istenmeyen etkiler yaşamasına karşılık, lamivudin karşılaştırma grubundaki hastaların % 53’ü istenmeyen etki yaşamış ve Pegasys ile tedavi edilen hastaların % 6 ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4’ü çalışmalar sırasında ciddi istenmeyen etkiler yaşamıştır. Hastaların % 5’i Pegasys tedavisini istenmeyen etkiler veya laboratuvar değerlerindeki anormallikler nedeniyle yarım bırakırken, hastaların % 1’inden azı lamivudin tedavisini güvenilirlik nedenleri ile
yarım bırakmıştır. Her iki tedavi kolunda da sirozlu hastaların tedaviyi yarım bırakma oranları, genel tedaviyi yarım bırakma oranları ile benzer olmuştur. Lamivudin eklenmesinin Pegasys güvenilirlik profili üzerine bir etkisi olmamıştır.
Kronik Hepatit C: Normal ALT değerlerine sahip HCV hastaları Normal ALT değerlerine sahip HCV hastalarında Pegasys’in ribavirin ile birlikte kullanımının güvenilirlik profili daha önce yükselmiş ALT değerlerine sahip HCV hastalarında gözlenenle tutarlı olmuştur. Benzer şekilde 24 haftalık kombinasyon tedavisi 48 haftalık tedaviden daha iyi tolere edilmiştir.
HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalar : HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalarda, tek başına veya ribavirin ile kombine olarak Pegasys için bildirilmiş olan klinik advers olay profilleri HCV mono-enfeksiyonu bulunan hastalar için bildirilmiş olanlarla benzer olmuştur (Bakınız Tablo 4 ve 5). Pegasys tedavisi ilk 4 hafta içinde CD4+ hücre yüzdesinde bir düşüş olmaksızın, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile birliktelik göstermiştir. CD4+ hücre sayısındaki düşüşler dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi halinde geri dönüşümlüdür. Pegasys kullanılması tedavi veya izleme süresi sırasında HIV viremisinin kontrolü üzerine gözlenebilir olumsuz bir etkide bulunmamıştır. CD4+ hücre sayısı <200 µL olan ko-enfeksiyonlu hastalarda sınırlı oranda güvenilirlik verileri mevcuttur (N=31).
Tablo1’de, HCV ve HIV-HCV hastalarında Pegasys’in ribavirinle birlikte uygulanan- farklı tedavi rejimlerindeki güvenilirliğine genel bakış özet olarak verilmektedir.

Enfeksiyonlar ve salgınlar
herpes simpleks, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, oral kandidiyaz
cilt enfeksiyonu, pnömoni, dış kulak yolu iltihabı, endokardit
İyi huylu ve kötü huylu tümörler
karaciğer tümörü
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
anemi, lenfadenopati, trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
ITP, tiroidit, psöriyazlar, romatoid artrit, SLE, sarkoidoz, anaflaksi
Endokrin bozuklukları
hipotiroidizm, hipertiroidizm
diyabet
Psikiyatrik bozukluklar
Ruh hali değişimi, duygusal bozukluklar
sinirlilik, libido azlığı, saldırganlık
intihar düşünceleri, intihar
Sinir sistemi bozuklukları
bellek zayıflığı
tat alma duyusu bozukluğu, güçsüzlük, parestezi, hipoestezi, tremor, migren, uyuklama, hiperestezi, kabus görme, senkop
periferal nöropati, koma
Göz bozuklukları
bulanık görme, göz iltihabı, kseroftalmi, göz ağrısı
kornea ülseri, retinopati, retinal vasküler bozukluklar, retina kanaması, papilla ödemi, optik nöropati, görme kaybı
Kulak ve içkulak hastalıkları
vertigo, kulak ağrısı
Kardiyak bozukluklar
çarpıntılar, periferal ödem, taşikardi
aritmi, supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, CHF (kronik kalp yetmezliği), angina, MI (miyokard enfarktüsü) perikardit
Vasküler bozukluklar
yüz kızarması
beyin kanaması
Solunumla ilgili, torasik ve mediyastinal bozukluklar
boğaz yanması, egzersiyonal dispne, epistaksis, nazofarenjit, sinüs konjestiyonu, rinit, nazal konjestiyon
wheezing (hırıltılı solunum), ölümle sonuçlanan interstisyel pnömonit, pulmoner embolizm
Gastrointestinal bozukluklar
kusma,
ağız kuruması, dispepsi
ağız ülseri, flatülans, diş eti kanaması, ağız iltihabı, yutma güçlüğü, dil iltihabı
peptik ülser, gastrointestinal kanama, normale dönebilen pankreas reaksiyonu (abdominal ağrılı veya ağrısız amilaz/lipaz artışı)
Karaciğer-safra kesesi bozuklukları
karaciğer yetmezliği, karaciğer bozukluğu, karaciğerde yağlanma, kolanjit
Cilt ve subkütan doku bozuklukları
döküntü, artan terleme
ekzema, gece terlemeleri, psoryaz, ışığa karşı duyarlık reaksiyonu, kurdeşen, cilt bozukluğu
anjiyoödem
İskelet kasları, bağlantı dokusu ve kemik bozuklukları
sırt ağrısı
kas krampları, boyun ağrısı, iskelet kasları ağrısı, kemik ağrısı, artrit, kas zayıflığı
miyozit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
impotens
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları
kırıklık, letarji, göğüs ağrısı, sıcak basması, susuzluk, inflüenza benzeri hastalık
Harabiyet ve zehirlenme

ilaç maddesinde doz aşımı

Pegasys ve ribavirin kombinasyon tedavisi gören HIV-HCV hastalarında diğer istenmeyen etkiler hastaların ≥%1 ile ≤%2’sinde bildirilmiştir: hiperlaktasitemi/laktik asidoz, influenza, pnömoni, labil affeksiyon, apati, kulak çınlaması, faringolaringeal ağrı, cheilitis (dudaklarda enflamasyon), edinilmiş lipodistrofi ve kromatüri.
Laboratuvar değerleri
Pegasys tedavisi anormal laboratuvar değerleri ile ilişkili bulunmuştur: ALT artışı, bilirubin artışı, elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi), hiperglisemi, hipoglisemi ve trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz.Uyarılar/Önlemler).
Hem Pegasys monoterapisinde, hem de ribavirinle birlikte uygulanan Pegasys tedavisinde hastaların %2’si doz değişikliği veya tedavinin kesilmesine neden olan ALT seviyeleri artışı yaşamıştır. Pegasys tedavisi, genel olarak doz değişiklikleri ile düzelen ve tedavinin kesilmesinden itibaren 4-8 hafta içinde tedavi öncesi düzeylerine geri dönen, hematolojik değerlerdeki düşüşlerle (lökopeni, nötropeni, lenfopeni, trombositopeni ve hemoglobin düşüşü) birliktelik göstermiştir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu ve Uyarılar/Önlemler). 48 hafta boyunca Pegasys 180 mikrogram ve ribavirin 1000/1200 miligram alan hastaların %24’ünde (216/887) orta (ANC: 0.749 0.5 x 109/l), %5’inde (41/887) şiddetli (ANC: < 0.5 x 109/l) nötropeni gözlemlenmiştir (ANC: Mutlak nötrofil sayısı).
Anti-interferon antikorları
Pegasys’le tedavi edilen kronik hepatit C hastalarının %1-5’inde nötralizan anti-interferon antikorları gelişmiştir: ancak bu tedaviye yanıt verme kaybıyla ilişkili olmamıştır. Tiroid fonksiyonu: Pegasys tedavisi tiroid laboratuvar değerlerinde klinik müdahale gerektiren ve klinik açıdan anlamlı anormallikler ile ilişkilidir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Pegasys/ribavirin (NV15801) alan hastalarda gözlenen sıklıklar (%4.9) diğer interferonlar ile gözlenenen sıklıklarla benzerdir.
HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalarda laboratuvar değerleri
Her ne kadar hematolojik toksisiteler nötropeni, trombositopeni ve anemi HIV-HCV hastalarında daha sık olarak ortay çıkmışsa da, bunların çoğunluğu doz değişiklikleri ve büyüme faktörlerinin kullanılması ile giderilebilmiş ve nadir olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir. ANC düzeylerinde 500 hücre/mm3 altına düşüşler Pegasys monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 13 ve % 11’inde gözlenmiştir. Trombositlerde 50,000/mm3 altına düşüşler Pegasys monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 10 ve % 8’inde gözlenmiştir. Anemi (hemoglobin < 10 g/dL) Pegasys monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 7 ve % 14’ünde bildirilmiştir.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İlaç Etkileşmeleri
Pegasys’in 4 hafta süreyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sağlıklı erkek olgulara uygulanması mefenitoin, dapson, debrisokin ve tolbutamidin farmakokinetik profilleri üzerinde etki göstermemiştir. Dolayısıyla Pegasys sağlıklı erkek olgularda sitokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 ve 2D6 izozimlerinin in vivo metabolik aktivitesi üzerine hiçbir etki göstermemektedir. Aynı çalışmada teofilinin AUC’sinde (sitokrom P450 1A2 aktivitesinin bir göstergesi) yaklaşık %25 artış olmuştur ve bu, Pegasys’in sitokrom P450 1A2 aktivitesinin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Teofilin ile birlikte Pegasys alan hastalarda serumdaki teofilin konsantrasyonları izlenmeli ve teofilin dozunda uygun ayarlama yapılmalıdır. Teofilin ve Pegasys arasındaki etkileşimin 4 haftalık Pegasys tedavisinden sonra maksimum olduğu düşünülmektedir.
Yapılan farmakokinetik çalışmaların sonuçları, HBV hastalarında lamivudin ile Pegasys veya kronik hepatit C hastalarında Pegasys ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığı kanıtlanmıştır. Pegasys’in ribavirin ile birlikte kullanıldığı klinik çalışma sonuçları Pegasys ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığını göstermiştir.
HIV-HCV ko-enfekte hastalar
Bazı nükleosit revers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin ve zidovudin veya stavudin) intraselüler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini araştırmak için düzenlenen 12 haftalık bir farmakokinetik alt-çalışmasını tamamlayan 47 HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastada ilaç etkileşimine ait bir bulgu gözlenmemiştir. Ribavirinin plazmada bulunuşu eş zamanlı olarak nükleosit revers transkiptaz inhibitörleri (NRTI) uygulanmasından etkilenmiş görünmemiştir. Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında, didanozin veya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5’-trifosfat) maruz kalma artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte ölümcül karaciğer yetmezliği ve yanı sıra periferik nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktatemi/laktik asidoz bildirilmiştir.

Kullanım Şekli ve Dozu
Tedavi Sadece hepatit B veya C’nin tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.
Pegasys ribavirin ile birlikte kullanılacaksa, ribavirin prospektüsüne de başvurunuz.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Uygulanacak doz ve tedavi süresi
Kronik Hepatit B: Hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif kronik hepatit B için önerilen Pegasys doz ve tedavi süresi 48 hafta süreyle abdomen veya uyluk bölgesine subkutan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir.
Kronik hepatit C:
Uygulanacak doz
Pegasys için oral ribavirin ile birlikte verilen veya monoterapi olarak tavsiye edilen doz, abdomen veya uyluk bölgesinde subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogramdır. Pegasys ile birlikte
kullanılacak olan ribavirinin dozu Tablo 4’de verilmektedir. Ribavirin dozu gıda ile birlikte uygulanmalıdır. Tedavi süresi
Kronik hepatit C’nin ribavirin ile kombinasyon tedavisinin süresi viral genotipe bağlıdır. HCV genotip-1 ile enfekte olan hastalar viral yüke bakılmaksızın 48 haftalık bir tedavi görmelidir. HCV genotip 2/3 ile enfekte olan hastalar viral yüke bakılmaksızın 24 haftalık bir tedavi görmelidir (Bkz. Tablo 4).

Tablo 4. HCV Hastalarında Kombinasyon Tedavisi için Doz Tavsiyeleri

Genotip Pegasys Dozu Ribavirin Dozu Süre
Genotip 1 180 mikrogram <75kg=1000 mg ≥75kg =1200 mg 48 hafta 48 hafta
Genotip 2/3 180 mikrogram 800 mg 24 hafta


Genel olarak, genotip 4 ile enfekte olmuş hastaların tedavi edilmesinin zor olduğu ve genotip 1 açısından bir pozoloji ile sınırlı sayıda çalışma verisinin (N=66) uyumlu olduğu göz önüne alınmalıdır. Tedavi süresine karar verilirken, ek risk faktörlerinin varlığı da dikkate alınmalıdır. Genotip 5 veya 6 ile enfekte olmuş hastalar için, bu pozoloji de göz önünde tutulmalıdır. Pegasys monoterapisinin tavsiye edilen süresi 48 haftadır.
HIV-HCV Ko-enfeksiyonu
Tek başına veya 800 mg ribavirin ile kombine olarak, önerilen Pegasys dozu genotipe bakmaksızın, 48 hafta süreyle subkutan olarak haftada 180 mikrogramdır. Günlük 800 mg üzerinde ribavirin dozları ile kombinasyon tedavisi veya 48 haftadan daha az süreli bir tedavinin etkinlik ve güvenliliği araştırılmamıştır. Yanıt verme ve yanıt vermemenin önceden tahmin edilmesi 12. haftada, viral yükte 2 log azalma veya HCV RNA seviyelerinin tespit edilememesi olarak tanımlanan erken virolojik yanıtın uzun süreli yanıt için işaret olabileceği gösterilmiştir (Bkz. Tablolar 5 ve 6).

Monoterapide Pegasys ile tedavi edilen hastalarda uzun süreli yanıt için negatif tahmin değeri %98 olmuştur.
Pegasys monoterapisi veya ribavirin ile kombine terapi ile tedavi edilen HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalarda da benzer bir negatif tahmin değeri gözlenmiştir (sırasıyla % 100 (130/130) ve % 98 (83/85)). Kombinasyon tedavisi uygulanan HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalarda genotip 1 ve genotip 2/3 için sırasıyla % 45 (50/110) ve % 70’lik (59/84) pozitif tahmin değerleri gözlenmiştir.
İstenmeyen reaksiyonlarda doz ayarlanması
Genel: Orta veya şiddetli derecede istenmeyen reaksiyonlar (klinik ve/veya laboratuvar) için doz değişikliği gerektiğinde başlangıçtaki doz azaltımı olarak 135 mikrogram 'a inilmesi genelikle yeterli olur. Ancak bazı olgularda dozun 90 mikrogram veya 45 mikrogram’a düşürülmesi gerekir. İstenmeyen reaksiyon ortadan kalktığında doz artışları veya orijinal doza dönüş düşünülebilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler ve Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Hematolojik: (Bkz. Tablo 6) Nötrofil sayısı <750/mm3 olduğunda doz azaltımı önerilir. Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) değerleri <500/mm3 olan hastalarda ANC (Mutlak nötrofil sayımı) değerleri >1000/mm3 olana kadar tedavi ertelenmelidir.Tedaviye yeniden 90 mikrogram Pegasys ile başlanmalı ve nötrofil sayısı izlenmelidir.Trombosit sayısı < 50,000/mm3 ise dozun 90 mikrogram 'a düşürülmesi önerilir.Trombosit sayısı < 25,000/mm3’ün altına düştüğünde tedavinin kesilmesi önerilir. Tedaviden kaynaklanan anemilerin kontrol altına alınmasına yönelik özel tavsiyeler şöyledir: Aşağıdakilerden herhangi birisi geçerli olduğunda ribavirin 600 miligram/gün’e düşürülmelidir (sabah 200 miligram ve akşam 400 miligram): (1) ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesinde < 10 g/dl ve ≥ 8.5 g/dl’ye bir düşüş yaşarsa veya (2) stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hasta tedavi sırasında herhangi bir 4 haftalık periyot içinde hemoglobin seviyesinde ≥ 2 g/dl’lik bir düşüş yaşarsa. Orijinal doza geri dönülmesi tavsiye edilmemektedir. Aşağıdakilerden herhangi biri geçerli olduğunda ribavirin kullanımına son verilmelidir: (1) Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesinde sürekli olarak < 8.5 g/dl'ye bir düşme yaşarsa; (2) Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hastada 4 hafta süreyle dozun azaltılmasına rağmen < 12 g/dl hemoglobin değeri korunursa. Anormallik tersine dönerse, ribavirin günlük 600 miligramla tekrar kullanılmaya başlanabilir ve tedaviyi gerçekleştiren doktorun takdirine göre 800 miligrama yükseltilebilir. Orijinal doza geri dönülmesi tavsiye edilmemektedir.


Ribavirine karşı intolerans durumunda, Pegasys monoterapisi devam ettirilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu: Kronik hepatit C’li hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerde dalgalanmalar yaygındır. Ancak diğer alfa interferonlarda olduğu gibi Pegasys ile tedavi edilen hastalarda, virolojik yanıt olanlar dahil olmak üzere ALT düzeylerinde başlangıç seviyesine (BS) göre artışlar gözlenmiştir. Kronik hepatit C klinik denemelerinde, kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen 451 hastanın 8’inde ALT’de doz değiştirilmeden çözümlenebilen bağımsız artışlar (³10xULN, veya BS’si ALT³10xULN olan hastalarda ³2xBS) gözlenmiştir. ALT artışları sürekli veya kalıcı olduğunda doz ilk olarak 135 mikrogram’a düşürülmelidir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeylerindeki artış progresif olduğunda veya bu artışa bilirubin düzeyinde artış veya karaciğer dekompansasyon bulguları eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Uyarılar/Önlemler)

Kronik hepatik B’de bazen normalin üst sınırını 10 kat aşan ALT seviyelerinde alevlenmeler nadir değildir ve immün klerensi yansıtabilir. ALT alevlenlemeleri sırasında tedaviye karaciğer fonksiyonları daha sık izlenerek devam edilmesine önem verilmelidir. Eğer Pegasys dozu azaltılırsa veya bırakılırsa, alevlenme kaybolunca tedaviye devam edilebilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).

Özel popülasyonlar

Yaşlılar : Pegasys tedavisi yaşlı hastalara uygulanırken, haftada bir kez 180 mikrogramlık tavsiye edilen dozda ayarlama yapmak gerekli değildir.
18 yaşından küçük hastalar : Pegasys’in bu popülasyon üzerindeki güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda : Son safha böbrek hastalığı olan hastalarda, 135 mikrogramlık bir başlangıç dozu kullanılmalıdır (Bkz.Farmakokinetik özellikler). Başlangıç dozu veya böbrek yetmezliği seviyesine bakmaksızın, hastalar izlenmelidir ve advers reaksiyonlarda tedavi süresince uygun Pegasys dozu azaltımları yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar : Dekompanse sirozlu (örn.Child-Pugh A) hastalarda, Pegasys’in etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Kompanse sirozlu (örn.Child-Pugh B veya C veya kanamalı yemek borusu varisleri) hastalarda Pegasys değerlendirilmemiştir (Bkz. Kontrendikasyonlar).

Child-Pugh sınıflandırmasına göre karaciğer yetmezliği : 5 - 6 = A = Hafif, 7 - 9 = B = Orta, 10 - 15 = C = Ciddi

Doz Aşımı

Birbirini izleyen günlerde (haftalık aralar yerine) yapılan en az iki enjeksiyondan, 1 hafta boyunca (1260 mikrogram/hafta) her gün enjeksiyon yapılmasına kadar değişen Pegasys doz aşımları bildirilmiştir. Bu hastaların hiçbiri sıradışı, ciddi veya tedaviyi sınırlayan olaylar yaşamamıştır. Haftalık 540 mikrograma ve 630 mikrograma varan dozlar sırasıyla renal hücre karsinomu ve kronik miyeloid lösemisi olan hastalara uygulanmıştır. İnterferon tedavisine bağlı, dozu sınırlayan toksisiteler yorgunluk, karaciğer enzimlerinde yükselme, nötropeni ve trombositopenidir.

Saklama Koşulu

2 OC -8OC’de (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız.

Işıktan koruyunuz ve orijinal ambalajında saklayınız.

Ticari Şekli

Pegasys 180 mikrogram/0.5 ml 1 adet kullanıma hazır şırınga ve 1 enjeksiyon iğnesi

Diğer Ticari Şekilleri

Pegasys 135 mikrogram/0.5 ml 1 adet kullanıma hazır şırınga ve 1 enjeksiyon iğnesi

Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Mecidiyeköy, İstanbul

Üretim Yeri İsim ve Adresi

F.Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre

Ruhsat Tarihi ve Numarası: 18.07.2003 – 114/32

Reçete ile satılır.

Onay Tarihi: 20.07.2005