MITOXANTRON EBEWE 20MG/10ML 1FLAKON Prospektüs

Mitoxantron “EBEWE” 20 mg/10 ml
I.V. infüzyon için Konsantre Solüsyon çeren Flakon
Formülü (10 ml için):
Mitoksantron HCI 23.284 mg
Sodyum klorür 80.000 mg
Sodyum asetat 0.830 mg
Asetik asit 4.830 mg
Sodyum sülfat 4.000 mg
njeksiyonluk su 9933.056 mg
FARMAKOLOJ K ÖZELL KLER :
Farmakodinamik özellikler:
Etki mekanizmasının belirlenmemiş olmasına rağmen, mitoksantron DNA-reaktif bir
ajandır. Olası etkisi hızlı çoğalan ve yavaş gelişen neoplazmalara karşı gösterdiği
düşünülür. Çoğalan ve çoğalmayan insan hücre kültürleri üzerine hücre öldürücü bir
etkiye sahiptir.
Farmakokinetik özellikler:
Mitoksantron tek bir intravenöz uygulamadan sonra üç fazlı bir plazma klerensi
göstermektedir. nsanlarda tekrarlanan günlük dozlamaya ait farmakokinetik
çalışmalar yapılmamıştır. Terminal eliminasyon fazında doku konsantrasyonu
kandakinden fazladır. Beyin, omurilik, göz ve omurilik sıvısına geçişi düşüktür.
Plazma proteinlerine konsantrasyondan bağımsız olarak %78 oranında bağlandığı
görülmektedir.
Mitoksantronun metabolizması ve eliminasyonu: Dozlamadan sonraki ilk 5 gün içinde
mitoksantronun %11’i veya daha azı idrarda bulunmaktadır ve %25’i veya daha azı
feçeste bulunmaktadır. drarla atılan kısmın %65’i değişmemiş şekildedir. Geri kalan
%35’lik kısmı primer olarak mono ve dikarboksilik asid türevleri ve bunların
konjugatlarından oluşmaktadır. Bu karboksilik asit metabolitleri DNA reaktif/sitosidal
değildir ve oluşma yolları bilinmemektedir. Mitoksantron böbrekler yoluyla ve feçesle
atılır. Eliminasyon fazı yarı ömrü 23 ila 215 saat arasındadır (ortalama 75 saat).
Atılımın yaklaşık üçte ikisi ilk gün içerisinde gerçekleşmektedir.
Yaşlılardaki ve çocuklardaki farmakokinetiği bilinmemektedir.
Irk ve cinsiyetin mitoksantron farmakokinetiği üzerine etkileri bilinmemektedir.
Böbrek bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği bilinmemektedir.
Mitoksantron klerensi karaciğer bozukluğunda azalmaktadır. Ciddi karaciğer
bozukluğu olanlarda (bilirübinin 3.4 mg/dL’den fazla olduğu), EAA (eğri altı alan)
değeri, karaciğer fonksiyonu normal olanlardan 3 kat daha fazladır. Bu durumda doz
ayarlanmasına izin verecek laboratuar çalışmaları şu anda bulunmamaktadır.
Endikasyonları:
Mitoksantron, ilerlemiş meme kanseri, non-Hodgkin lenfoma ve erişkin akut non-
lenfositik lösemi tedavisinde tek başına veya diğer antineoplastik ajanlarla kombine
olarak kullanılır. Mitoksantron ayrıca ameliyatla çıkarılamayan primer hepatoselüler
karsinomanın palyatif tedavisinde de kullanılmaktadır.
Kontrendikasyonları:
Mitoksantrona aşırı duyarlılık
Intratekal kullanım için değildir
Uyarılar / Önlemler:
Mitoksantron, kanser tedavisinde kemoterapötik ajanların kullanımında deneyimli
•
uzman doktor gözetiminde uygulanmalıdır. Diğer benzer sitotoksik ajanlarla
olduğu gibi, mitoksantron tutulurken dikkatli olunmalıdır.
• Tedavi süresince klinik hematolojik ve biyokimyasal parametreler düzenli olarak
izlenmelidir. Tedavi kürü süresince düzenli olarak tam kan sayımı yapılmalıdır. Bu
sayımlara dayalı olarak dozaj ayarlamaları gerekli olabilir.
• Mitoksantron, miyelosupresyonlu veya genel durumu zayıf olan hastalarda
dikkatli kullanılmalıdır. Konjestif kalp yetmezliği ve sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonunda azalma gibi fonksiyonel kardiyak değişiklik vakaları bildirilmiştir. Bu
kardiyak olayların büyük kısmı, önceden antrasiklinlerle tedavi edilen veya
öncesinde mediastinal/torasik radyoterapi gören ya da kalp rahatsızlığı olan
hastalarda ortaya çıkmıştır. Bu kategorilerdeki hastaların, tam sitotoksik dozda ve
mitoksantron dozaj şeması ile tedavi edilmeleri önerilmektedir. Bununla beraber,
bu hastalarda ayrı bir dikkat gereklidir, tedavi başlangıcından itibaren dikkatli ve
düzenli kardiyak muayene önerilmektedir.
• Uzun süreli mitoksantron tedavisi ile ilgili deneyimler şu anda sınırlı olduğundan,
tanımlanamayan risk faktörleri taşımayan hastalarda da, toplam dozun 160
mg/m2‘yi aştığı durumlarda kardiyak muayenenin yapılması önerilmektedir.
• Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli bir gözlem
önerilmektedir.
• Mitoksantronun in vitro ve in vivo araştırmalarda mutajenik olduğu ve ilacın
uygulanımı ile malign neoplazi gelişimi arasında olası bir ilişki olduğu
saptanmıştır. Insanlardaki karsinojenik potansiyeli bilinmemektedir.
• Mitoksantronun intravenöz yol dışında başka bir uygulama şekli ile ilgili deneyim
yoktur.
• Intratekal kullanımının güvenilirliği belirlenmemiştir.
• Mitoksantron kullanırken diğer potansiyel sitotoksik bileşiklerdeki gibi önlemler
alınmalıdır (eldiven, maske, önlük). Deri ve muköz membranlarla temasından
kaçınılmalıdır. Sitotoksik ilaç kullanım kılavuzu izlenmelidir.
Hamilelik ve laktasyon
Mitoksantron ile mg/m2 bazında insan dozuna yakın dozlarda yapılan araştırmalarda,
düşük fetal doğum ağırlığı ve fetal böbreklerde gelişme geriliği ile birlikte erken
doğum sıklığında artma gözlenmiştir.
Gebelik kategorisi D: Mitoksantronun insanlarda fertilite ve hamilelik üzerine etkileri
belirlenmemiştir. Mitoksantron hamilelere ve emziren annelere normalde
uygulanmamalıdır.
Araba ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri
Mitoksantron araba kullanma veya herhangi bir makineyi kullanma yeteneğini
etkileyebilir.
Yan Etkiler / Advers Etkiler:
Mitoksantronun yan etkilerinin, özellikle ciddi, geri dönüşsüz veya hayatı tehdit eden
özelliktekilerin insidansının düşük olması klinik bakımdan iyi tolere edildiğini gösterir.
Mitoksantronun önerilen dozlarından sonra bir dereceye kadar lökopeni beklenir.
Lökopeni genellikle geçicidir; dozlamadan yaklaşık 10 gün sonra en alt düzeylerine
ulaşır ve iyileşme 21. gün civarında ortaya çıkar. Her 21 günde bir tek dozla, lökosit
sayısının 1000/mm3’ün altına düşmesi nadirdir. Trombositopeni oluşabilir. Anemi
daha az sıklıkla oluşur. Önceden kemoterapi veya radyoterapi gören hastalarda veya
zayıf hastalarda daha ciddi ve uzun süreli miyelosupresyon olabilir.
Mitoksantron, ilerlemiş meme kanseri ve lenfoma tedavisinde, her 21 günde bir tek
bir enjeksiyon şeklinde kullanıldığında en çok karşılaşılan yan etkiler, vakaların
çoğunda hafif ve kısa süreli olmasına rağmen bulantı ve kusmadır. Alopesi oluşabilir,
fakat genellikle minimal ciddiyettedir ve terapi kesildikten sonra geri döner.
Nadiren bildirilen diğer yan etkiler, allerjik reaksiyonlar, amenore, anoreksi,
konstipasyon, diyare, dispne, halsizlik ve zayıflık, ateş, gastrointestinal kanama,
stomatit/ mukozit/ konjunktivit ve somnolans, konfüzyon, anksiyete ve hafif parestezi
gibi non-spesifik nörolojik yan etkileri içermektedir. Damar dışına sızmanın ardından
nadiren doku nekrozu bildirilmiştir. Lösemili hastalarda, özellikle stomatit ve mukozitin
sıklığı ve ağırlığında bir artma olmasına rağmen, yan etki özellikleri genellikle
benzerdir.
Serum kreatinin ve kan üre azotu seviyelerinin yükselmesi, karaciğer enzim
seviyelerinde artış (lösemili hastalarda ağır karaciğer bozuklukları nadiren
bildirilmiştir) gibi laboratuvar test değerlerindeki değişiklikler nadiren gözlenmiştir.
Azalmış sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu, EKG değişiklikleri ve akut aritmi gibi
kardiyovasküler etkiler nadiren klinik önem taşımaktadır. Konjestif kalp yetmezliği
bildirilmiştir ve genellikle digital ve/veya diüretiklerle tedaviye iyi yanıt vermiştir.
Lösemili hastalarda, kardiyak yan etkilerin frekansında bir artış gözlenmiştir;
hastaların çoğu önceden antrasiklin terapisi gördüğünden ve lösemik hastalarda
klinik kürler anemi, ateş, sepsis ve intravenöz sıvı tedavisi ile sıklıkla karmaşık hale
geldiğinden; bu vakalarda mitoksantronun direkt rolünü değerlendirmek zordur.
Mitoksantron, uygulamadan 24 saat sonra idrara mavi-yeşil renk verebilir ve bunun
beklendiği hastalara söylenmelidir. Nadiren deri ve tırnakların mavi renk aldığı
bildirilmiştir. Tırnak distrofisi veya skleranın daha sonra geriye dönen mavi renk
alması çok nadirdir.
BEKLENMEYEN B R ETK GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ
Diğer ilaçlarla etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri:
Mitoksantronun diğer miyelosupresif ilaçlarla kombinasyonu, mitoksantronun ve/veya
eşlik eden ilacın miyelotoksisitesini artırabilir.
Mitoksantron, bir çökelti oluşabileceğinden, heparin gibi moleküllerle aynı infüzyonda
karıştırılmamalıdır. Mitoksantron, diğer ilaçlarla aynı infüzyonda karıştırılmamalıdır.
Kullanım Şekli ve Dozajı :
Erişkinler:
lerlemiş Meme Kanseri, Non-Hodgkin Lenfoma, Hepatoma:
Tek Başına kullanım Dozajı: Tek ajan olarak kullanılan mitoksantronun önerilen
başlangıç dozu 21 günlük aralarla tekrarlanabilen tek bir intravenöz doz şeklinde
verilen, vücut yüzeyi alanına göre 14 mg/m2’dir. Daha önce almış olduğu kemoterapi
nedeniyle veya zayıf genel durumundan dolayı yetersiz kemik iliği rezervlerine sahip
hastalarda, daha düşük bir başlangıç dozajı (12 mg/m2 ) önerilmektedir.
Dozaj değişikliği ve takip eden dozlamanın zamanlaması, miyelosupresyonun
derecesine ve süresine bağlı olarak, klinik karara göre belirlenmelidir. Sonraki kürler
için, 21 gün sonra lökosit ve trombosit sayılarının normal düzeylere dönmesi
durumunda, genellikle ilk doz tekrarlanabilir. Aşağıdaki tablo, ilerlemiş meme kanseri,
non-Hodgkin lenfoma ve hepatoma tedavisinde, hematolojik en alt sınırlara
(genellikle dozlamadan yaklaşık 10 gün sonra meydana gelir) göre dozaj
ayarlamasının bir klavuzu olarak öne sürülmektedir.
Önceki dozdan sonra en alt sınırlar
Lökosit Trombosit yileşme süresi Yeterli hematolojik iyileşmeden
3 3
(/mm ) (/mm ) sonraki takip eden dozlar
> 1 500 Ve > 50 000 yileşmeden sonra önceki dozu
≤ 21 gün
tekrarla, veya eğer
miyelosupresyonun yeterli olduğu
2
düşünülmezse 2 mg/m artır
> 1 500 Ve > 50 000 > 21 gün yileşinceye kadar bekle ve sonra
önceki dozu tekrarla
< 1 500 Veya < 50 000 Herhangi bir süre yileşmeden sonra önceki dozu
2
2 mg/m azalt
< 1 000 Veya < 25 000 Herhangi bir süre yileşmeden sonra önceki dozu
2
4 mg/m azalt
Kombinasyon Tedavisi: lerlemiş meme kanseri tedavisinde mitoksantronun
siklofosfamid ve 5-fluorourasil ya da metotreksat ve mitomisinC gibi diğer sitotoksik
ajanlarla kombinasyonunun etkili olduğu gösterilmiştir. Dozaj değişikliği ve uygulama
konusunda yayınlanmış literatürler referans alınmalıdır. Mitoksantron ayrıca, non-
Hodgkin lenfomada çeşitli kombinasyonlar içerisinde de kullanılmıştır, ancak şu anki
veriler sınırlıdır ve spesifik tedavi rejimi önerilememektedir.
Bir rehber olarak, kombinasyon tedavisinde mitoksantron bir başka miyelosupresif
ajanla kullanıldığında, mitoksantronun başlangıç dozu tek ajan olarak kullanıldığında
önerilen dozun 2 - 4 mg/m2 altına düşürülmelidir, bunu takip eden dozlama,
yukarıdaki tabloda da belirtildiği gibi, miyelosupresyonun derecesine ve süresine
bağlıdır.
Akut Non-Lenfositik Lösemi (ANLL):
Nüksetme Durumunda Tek Başına Kullanım Dozajı: Remisyon indüksiyonu için
önerilen dozaj, birbirini takip eden 5 gün süreyle günde tek bir intravenöz enjeksiyon
şeklinde verilen vücut yüzeyi alanına göre 12 mg/m2’dir (toplam 60 mg/m2 ). Beş gün
süreyle günde 12 mg/m2 uygulanan klinik çalışmalarda, hastalar ilk indüksiyon
kürünün sonucu olarak tam remisyona ulaşmışlardır.
Kombinasyon tedavisi: Mitoksantron, ANLL tedavisinin kombinasyon rejimlerinde
kullanılmıştır. En fazla klinik deneyim, mitoksantron ile sitozin arabinosid
kombinasyonu ile olmuştur. Bu kombinasyon relapslar kadar ANLL’nin primer
tedavisinde de başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Daha önceden tedavi edilmemiş
hastalarda etkili bir indüksiyon rejimi, 3 gün süreyle IV verilen 10-12 mg/m2
mitoksantronun, 7 gün süreyle IV verilen 100 mg/m2 sitozin arabinosid (sürekli
infüzyon) ile kombinasyonudur. Bunu tedaviyi yürüten klinisyen tarafından uygun
bulunan ikinci bir indüksiyon ve takviye kürü takip etmiştir. Klinik çalışmalarda
mitoksantronla indüksiyon ve takviye küründe tedavinin süresi 2 güne ve sitozin
arabinosidinki 5 güne düşürülmüştür. Ancak yukardaki rejimin değişikliği, hastanın
bireysel faktörlerine bağlı olarak tedavi eden klinisyen tarafından yapılmalıdır.
Ayrıca, mitoksantron ile etoposid kombinasyonun etkinliği nükseden veya primer
konvansiyonel kemoterapiye dirençli hastalarda gösterilmiştir. Diğer sitotoksik
ilaçlarla olduğu gibi etoposid ile mitoksantron kombinasyonunun kullanımı
mitoksantronun tek başına kullanımından daha büyük bir miyelosupresyon ile
sonuçlanabilir.
Özel dozaj rejimleri hakkında yayınlanmış literatürler referans alınmalıdır.
Mitoxantron “EBEWE” aşağıdaki intravenöz solüsyonların biri ile, en az 50 ml içinde
seyreltilmelidir: % 0.9 sodyum klorür, %5 glukoz veya %0.18 sodyum klorür ve %4
glukoz. Tüm şırınga ve setlerde Luerlock tertibatı kullanınız. Oluşan solüsyonu
intravenöz infüzyonla 3 dakikadan daha az olmayacak bir sürede uygulayınız.
Mitoksantron aynı infüzyon içinde diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.
Mitoksantronun deri, mukozalar ve göze temas etmemesine dikkat edilmelidir.
Hazırlama esnasında solüsyonun hava almasını ve mitoksantron damlalarının tıpada
toplanmasını önlemek için flakonlar dik pozisyonda tutulmalıdır.
Eğer damar dışına sızma meydana gelirse, uygulama derhal durdurulmalı ve bir
başka venden uygulamaya geçilmelidir. Mitoksantronun non-vesikan özellikleri damar
dışına sızmayı takiben gelişebilecek ciddi lokal reaksiyon olasılığını en aza
indirmektedir.
Çocuklar:
Pediyatrik lösemide mitoksantron deneyimi sınırlıdır. Bu hasta popülasyonunda şu an
için dozaj önerisi verilememektedir.
Doz Aşımı ve Tedavisi :
Mitoksantronun bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Hastanın fiziksel şartlarına ve
verilen doza bağlı olarak hemopoietik, gastrointestinal, hepatik veya renal toksisite
görülebilir. Doz aşımı durumunda hasta yakın takibe alınmalı, tedavi semptomatik ve
destekleyici olmalıdır.
Saklama Koşulları :
Oda sıcaklığında, 25o C ‘nin altında saklayınız.
Mitoksantron enjeksiyonu antimikrobiyal koruyucu içermez. Dolayısıyla normal
pratiğe göre, enfüzyon seyreltileri, 24 saat içinde kullanılmalı veya atılmalıdır.
Mitoksantron seyreltileri, PVC veya cam şişeler içinde 24 saat etkinliğini muhafaza
eder.
Çocukların ulaşamayacağı yerde saklayınız.
Ticari Takdim Şekli ve Ambalaj Muhtevası :
20 mg mitoksantron içeren 10 ml’lik flakon ambalajlarda
Ruhsat sahibi: Liba Laboratuarları A.Ş.
Otağtepe cad. No. 5
Kavacık-Anadoluhisarı 34810 stanbul
Ruhsat tarihi ve No: 13 . 08 . 2002 -- 112/85
Üretim Yeri :
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
A-4866 Unterach, Avusturya
REÇETE LE SATILIR.
Prospektüs onay tarihi: 25 Ekim 2002