FLUDARA 10 MG 15 FİLM TABLET Prospektüs

Fludara® film kaplı tablet
Formülü
Her film kaplı tablet 10 mg fludarabin fosfat içerir.
Yardımcı maddeler
Titanyum dioksit
Demir III oksit, sarı
Demir III oksit, kırmızı
Farmakolojik özellikleri
Farmakodinamik özellikleri
Fludara, bir antiviral ajan olan vidarabin'in (9-β-D-arabinofuranosiladenin/ara-A)
adenosin deaminaz tarafından deaminasyona oldukça dayanıklı, florlanmış bir
nukleotid analoğudur.
Fludarabin fosfat hızla 2F-ara-A'ya defosforilize olur, hücrelere alınır ve intrasellüler
deoksisitidin kinaz vasıtasıyla esas aktif trifosfat 2F-ara-ATP'ye fosforilize olur. Bu
metabolitin ribonukleotid redüktaz, DNA polimeraz α/δ ve ε, DNA primaz, DNA ligazı
ve dolayısıyla DNA sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bunun dışında RNA
polimeraz II'nin kısmi inhibisyonu ile protein sentezinde bir azalma meydana gelir.
2F-ara-ATP'nin etki mekanizması ile ilgili bazı yönlerin henüz tam bilinmemesine
karşın, başta DNA sentezinin inhibisyonu olmak üzere, DNA, RNA ve protein sentezi
üzerindeki etkilerin hücre çoğalmasının inhibisyonunda birer ana unsur oldukları
düşünülmektedir. Ayrıca kronik lenfositik lösemi lenfositleri, in-vitro çalışmalarda, 2F-
ara-A’ya maruz kalınca yaygın DNA fragmentasyonu ve apoptoza ait hücre ölümü
özellikleri göstermişlerdir.
Farmakokinetik özellikleri
Fludarabin’in (2F-ara-A) suda çözünür bir ön maddesi olan Fludarabin fosfat (2F-ara-
AMP), insan organizmasında hızla ve kantitatif olarak defosforlanarak 2F-ara-A
nukleosid'ine dönüşmektedir. KLL hastalarında m2 başına 25 mg 2F-ara-AMP'nin 30
dakikalık enfüzyonunu hemen takiben 2F-ara-A'nın pik plazma konsantrasyonu 3,5 –
3,7 μM olarak saptanmıştır. Postmaksimum plazma seviyeleri üç dispozisyon fazı
şeklinde azalmaktadır. Bunların ilki yaklaşık 5 dakikalık, bunu takip eden 1-2 saatlik
ve sonuncusu yaklaşık 20 saatlik yarılanma ömürlerine sahiptir.
2F-ara-A'nın karşılaştırmalı farmakokinetik çalışmasına göre ortalama toplam plazma
klerensi 79 ml/dak/m2 (2.2 ml/dak/kg) ve ortalama distribüsyon hacmi (Vss) 83 l/m2
(2,4 l/kg) ’dir.
Peroral kullanımdan sonra, maksimal 2F-ara-A seviyeleri, infüzyon sonunda elde
edilene tekabül eden seviyelerin yaklaşık % 20-30’una ulaşır ve dozdan 1-2 saat
sonra meydana gelir. Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama sistemik 2F-ara-A
yararlanımı % 50–65 dir ve bir solüsyonun veya hemen çözünür tablet
formülasyonunun alınımından sonra da aynıdır. Beraberinde yiyecek de alındığında
2F-ara- AMP’nin peroral dozundan sonra sistemik yararlanımında hafif bir artış (< 10
%), maksimal plazma seviyelerinde hafif bir azalma ve maksimal plazma seviyesine
ulaşmada gecikme gözlemlenir; terminal yarı-ömürler etkilenmemektedir.
2F-ara-A'nın eliminasyonu büyük oranda renal itrah ile gerçekleşmektedir. İntravenöz
uygulanan dozun %40-60’ı idrar ile itrah edilir. Renal fonksiyon bozukluğuna sahip
kişilerde total vücut klerensi azalmaktadır. Bu durum dozun azaltılması gereğine
işaret etmektedir.
Endikasyonları
Fludara tablet daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye
cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-
hücresi kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların tedavisinde endikedir.
Kontrendikasyonları
İlaca ya da bileşenlerine karşı hipersensitivite durumunda ve kreatinin klerensi < 30
ml/dak olan, renal yetmezliğine sahip hastalarda ve dekompanse hemolitik anemili
hastalarda kontrendikedir.
Fludara gebelik ve süt verme döneminde kontrendikedir.
Uyarılar/Önlemler
• Nörotoksisite
Doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda
uygulandığında, Fludara körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik
etkilere neden olmuştur. Bu ağır nörolojik sistem toksisitesi, KLL için tavsiye edilen
dozdan yaklaşık 4 misli daha yüksek dozda (96 mg/m2/gün; 5-7 gün boyunca)
intravenöz tedavi görmüş hastaların % 36'sında ortaya çıkmıştır. KLL için önerilen
dozlarda tedavi edilen hastalarda seyrek olarak (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok
nadiren (konfüzyon) ciddi santral sinir sistemi toksisitesi meydana gelir. Hastalar
nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir.
Fludara'nın kronik uygulama koşulları altında santral sinir sistemi üzerindeki etkisi
bilinmemektedir. Ancak, 26 ya varan kürün uygulandığı, uzun tedavi süreli bazı
çalışmalarda, hastalar önerilen dozu tolere etmişlerdir.
• Genel durum bozukluğu
Sağlık durumu bozuk hastalarda Fludara dikkatli bir yarar/zarar değerlendirmesinden
sonra dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle ileri derecede kemik iliği fonksiyon bozukluğu
(trombositopeni, anemi ve/veya granülositopeni), immün yetmezliği ve fırsatçı
enfeksiyon anamnezi olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.Fırsatçı enfeksiyonların
(Bkz. Yan etkiler/advers etkiler) gelişme riski artmış hastalarda profilaktik tedavi
düşünülmelidir.
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda Fludara kullanımı ile ilgili veri yoktur. Bu grup
hastalarda Fludara dikkatle kullanılmalı ve ancak beklenen yarar potansiyel
risklerden fazla ise verilmelidir.
• Miyelosupresyon
Fludara ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi,
trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz I
çalışmasında, granülosit sayılarında önemli bir düşüş ortalama 13 gün (dağılım: 3 -
25 gün) ve trombosit sayılarında önemli düşüş ortalama 16 gün (dağılım: 2 - 32 gün)
sonra meydana gelmiştir. Temel hastalıklarının ya da daha önceden gördükleri
miyelosupressif tedavinin bir neticesi olarak hastaların çoğu, Fludara tedavisinin
başında hematolojik yetersizlik arz etmektedir. Kümülatif miyelosupresyonun
oluşması mümkündür. Kemoterapi sonucu oluşan miyelosupresyon çoğu zaman
reversibl olsa dahi, Fludara uygulaması özenli bir hematolojik takip gerektirmektedir.
Fludara, potansiyel toksik yan etkileri olan güçlü bir antineoplastik ajandır. Tedavi
altına alınan hastalar, hematolojik ve non-hematolojik toksisite bulguları bakımından
özenle izlenmelidir. Anemi, nötropeni ve trombositopeni oluşumunun zamanında
saptanabilmesi için periodik perifer kan sayımları önerilir.
• Hastalığın ilerlemesi
Hastalığın ilerlemesi ve değişmesi (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık
bildirilmiştir.
• Kan ürünlerinin transfüzyonu
Fludara kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft
versus host reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin
alıcı organizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle
neticelendiği bildirilmiştir. Bu açıdan Fludara kullanan veya kullanmış hastalarda
transfüzyon gerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır.
• Cilt kanseri lezyonları
Fludara tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri
lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir.
• Tümör lizis sendromu
Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda Fludara tedavisi altında tümör lizis
sendromu bildirilmiştir. Fludara tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkün
olduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin
alınması gerekir.
• Otoimmün fenomenler
Hastanın geçmişindeki otoimmün süreçler veya pozitif Coombs testi hikayesine bağlı
olmaksızın, Fludara tedavisi esnasında veya sonrasında hayati tehlike arz eden ve
sıklıkla ölümle sonuçlanabilen otoimmün fenomenler (otoimmün hemolitik anemi,
otoimmün trombositopeni, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu gibi)
bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastaların büyük kısmı, Fludara ile tekrar
tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır. Bu yüzden, Fludara tedavisi
süresince hastalar, otoimmün hemolitik anemi bulguları (hemoliz ve pozitif Coombs
testiyle birlikte görülen hemoglobin düşüşü) bakımından yakından takip edilmelidir.
Hemoliz durumunda Fludara tedavisinin kesilmesi önerilir. Otoimmün hemolitik
aneminin tedavisinde başlıca kan transfüzyonu (ışınlanmış kan; yukarıya bkz.) ve
adrenokortikoid preparasyonlar kullanılmaktadır.
• Azalmış böbrek fonksiyonu
Ana plazma metaboliti 2F-ara-A'nın total vücut klerensi kreatinin klerensi ile
korelasyon gösterdiğinden, renal itrah yolunun bu maddenin eliminasyonu açısından
önem taşıdığı düşünülmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda 2F-ara-A
ekspozisyonu artmaktadır.
Günümüze kadar böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi < 70 ml/dak)
ilgili klinik tecrübeler yoktur. Bu bakımdan klinik açıdan böbrek yetmezliği şüphesi
varsa ya da hasta 70 yaşın üstünde ise kreatinin klerensi ölçülmelidir. Eğer kreatinin
klerensi 30-70 ml/dak arasında ise, doz % 50 düşürülmeli ve toksisitenin saptanması
için yakın bir hematolojik takip yapılmalıdır. Kreatinin klerensi 30 ml/dak'nın altında
ise Fludara kontrendikedir.
• Yaşlılar
75 yaşın üstündeki hastalardaki kullanımı ile ilgili bilgiler henüz yetersiz olduğundan,
Fludara bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
• Gebelikten korunma
Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay
sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.
• Aşılama
Fludara tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır.
• Başlangıç Fludara tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri
Öncelikle Fludara’ya cevap veren hastaların, yeniden Fludara tedavisine cevap
verme şansları yüksektir. Başlangıç Fludara tedavisine cevap vermeyenlerin
klorambusil tedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü Fludara’ya dirençli olan
hastaların çoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir.
Gebelik ve laktasyonda kullanım
• Gebelik
Gebelik kategorisi D’dir.
Hayvan embriyotoksisite çalışmaları, öngörülen terapötik dozlarda insanlar için de
belirgin bir risk oluşturan embriyotoksik ve/veya teratojenik potansiyel ortaya
koymuştur. Pre-klinik veriler sıçanlarda fludarabin fosfatın ve/veya metabolitlerinin
feto-plasental bariyeri geçtiğini göstermiştir.
Erken gebelik döneminde Fludara kullanımına bağlı, yenidoğanda iskeletsel ve
kardiak malformasyona neden olmuş bir olgu bildirilmiştir.
Fludara gebelik süresince kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara gebelikten korunulması ve şayet meydana
gelirse derhal tedavi eden doktora bildirilmesi öğütlenmelidir.
• Laktasyon
İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Fakat pre-klinik veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin anne kanından süte
geçtiğini göstermektedir.
Bu nedenle Fludara tedavisi süresince süt verilmemelidir.
Araç ve makina kullanımı üzerine etkisi
Fludara tedavisinin makina kullanma ve araba sürme becerisi üzerine etkisi
değerlendirilmemiştir.
Yan etkiler/advers etkiler
Fludara’nın intravenöz kullanımına dayanarak en sık görülen yan etkiler
miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi), ateş, soğuk algınlığı ve
pnömoni de dahil enfeksiyonları içerir. Diğer sık bildirilen yan etkiler ödem, kırıklık,
yorgunluk, kuvvetsizlik, periferik nöropati, görme bozuklukları, anoreksi, mide
bulantısı, kusma, ishal, stomatit ve deri döküntüleridir. Fludara tedavisi altında
hastalarda ciddi oportunistik enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Ağır seyreden yan
etkilerden dolayı ölüm olguları bildirilmiştir.
En sık bildirilen ve ilaçla daha kesin ilintili olan yan etkiler, aşağıda değişik vücut
sistemlerine göre ciddiyetleri göz önüne alınmaksızın sıralanmıştır. Sıklıkları (sık ≥ %
1, seyrek ≥ % 0,1 - < % 1) Fludara ile olan nedensel bağlantılarına dikkat edilmeden
klinik araştırma verilerine dayandırılmıştır. Nadir olaylar (<% 0,1) genel olarak ilacın
pazara verilişini takip eden kullanım deneyimlerine göre belirlenmiştir.
• Tüm vücut
Ateş, soğuk algınlığı, enfeksiyon, kırıklık, dermansızlık ve yorgunluk sıklıkla
bildirilmiştir.
• Hemik ve lenfatik sistem
Fludara ile tedavi edilen hastaların çoğunda hematolojik yan etkiler (nötropeni,
trombositopeni ve anemi) bildirilmiştir. Ağır ve kümülatif miyelosupresyon görülebilir.
Fludara’nın T lenfositlerin sayısını azaltıcı etkisi, Herpes zoster, Epstein-Barr-Virüsü
(EBV) ve progressif multifokal lökoensefalopati gibi latent viral reaktivasyon da dahil
fırsatçı enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).
Lenfoproliferatif hastalıklara bağlı immun sistemi zayıflamış hastalarda EBV
enfeksiyon/ EBV reaktivasyonu gözlemlenebilir.
Fludara ile tedavi edilen hastalarda nadiren miyelodisplastik sendrom (MDS)
tanımlanmıştır. Bu hastaların çoğu ayrıca tedavi öncesinde, esnasında ya da
sonrasında alkilleyici ajan ve radyasyon uygulamasına maruz bırakılmışlardır.
Fludara ile monoterapi MDS‘nin gelişmesi için artan bir riskle ilişkilendirilmemektedir.
Fludara kullanan hastalarda, klinik açıdan önemli otoimmün fenomenler seyrektir
(Bkz. Uyarılar/Önlemler).
• Metabolik ve nutrisyonel bozukluklar
Fludara ile tedavi edilen hastalarda nadiren tümör lizis sendromu oluşabilmektedir.
Bu komplikasyon hiperürisemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, metabolik asidoz,
hiperpotasemi, hematüri, urat kristalüri ve renal yetmezlik ile seyredebilmektedir.
Sendromun oluşma safhasında böbrekler civarında ağrı ve hematüri meydana
gelebilir.
Ödem sıklıkla bildirilmiştir.
Hepatik ve pankreatik enzim seviyelerinde değişiklikler seyrektir.
• Sinir sistemi
Koma, ajitasyon ve nöbetler nadir, konfüzyon seyrektir. Periferik nöropati sıklıkla
gözlemlenir.
• Özel duyular
Fludara ile tedavi edilen hastalarda görme bozuklukları sık bildirilen olaylardır. Nadir
olgularda optik nörit, optik nöropati ve körlük ortaya çıkmıştır.
• Respiratuar sistem
Fludara tedavisi ile beraber pnömoni sıklıkla meydana gelir. Dispne ve öksürüğün
eşlik ettiği Fludara’ya bağlı pulmoner hipersensitivite reaksiyonları (pulmoner
infiltrasyon/pnömonitis/fibrozis) seyrektir.
• Sindirim sistemi
Fludara ile tedavi edilen hastalarda bulantı ve kusma, iştahsızlık, diyare ve stomatit
gibi sindirim sistemi bozuklukları sıkca gözlenmiştir. Fludara ile tedavi edilen
hastalarda esasen trombositopeniye bağlı gastrointestinal kanama, seyrek olarak
bildirilmiştir.
• Kardiyovasküler sistem
Fludara ile tedavi edilen hastalarda nadir olgularda kalp yetmezliği ve aritmi
bildirilmiştir.
• Ürogenital sistem
Nadir olgularda Fludara tedavisi altında hemorajik sistit gözlenmiştir.
• Deri ve deri ile ilişkili
Fludara ile tedavi gören hastalarda deri döküntüleri sıklıkla bildirilmiştir.
Nadir olgularda Stevens–Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz (Lyell
hastalığı) gelişebilir.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İlaç etkileşmeleri
Fludara ile pentostatin'in (deoksikoformisin) kombine kullanıldığı, refrakter kronik
lenfositik lösemide (KLL) yapılan bir klinik araştırmada, kabul edilemez sıklıkta
ölümcül pulmoner toksisite saptanmıştır. Bu bakımdan Fludara'nın pentostatin ile
birlikte kullanılmaması önerilmektedir.
Fludara'nın terapötik etkinliği, dipiridamol ve başka adenozin geri alınım
inhibitörlerinin kullanımı sonucu azalabilir.
Klinik bir çalışmada, yiyecekle beraber alınması peroral uygulamadan sonra
farmakokinetik parametreleri ehemmiyetli miktarda etkilememiştir.
Kullanım şekli ve dozu
° Genel bilgiler
Renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda doz yeniden ayarlanmalıdır. Şayet kreatinin
klerensi 30-70 ml/dak ise; doz % 50 azaltılmalı ve toksisiteyi değerlendirebilmek için
dikkatli hematolojik inceleme yapılmalıdır. Kreatinin klerensi 30 ml/dak‘nın altında ise
Fludara tedavisi kontrendikedir.
° Dozaj
Yetişkinler
Fludara tablet antineoplastik tedavide deneyimli bir hekim tarafından reçete
edilmelidir.
Önerilen doz, oral yoldan 5 müteakip gün için, her gün 40 mg fludarabin fosfat / m2
vücut yüzeyidir. Kürler 28 günlük aralarla tekrarlanır. Fludara tablet boş mideye ya da
yemekle beraber alınabilir. Tabletler bütün halde su ile yutulmalı, çiğnenmemeli ve
kırılmamalıdır.
Tedavi süresi, tedavinin başarısına ve ilaca olan tolerabiliteye bağlıdır.
Fludara en iyi tedavi yanıtı alınana kadar (tam ya da parsiyel remisyon, genelde 6
kür) uygulanmalı ve sonra ilaç kesilmelidir.
Çocuklar
Fludara'nın çocuklardaki emniyeti ve etkinliği henüz kanıtlanmamıştır.
Doz aşımı
• Semptomlar
Yüksek Fludara dozları, gecikmeli körlük, koma ve ölüm ile karakterize olan
irreversibl santral sinir sistemi toksisitesine neden olmuştur. Yüksek dozlar ayrıca
kemik iliği supresyonuna bağlı ağır trombositopeni ve nötropeni ile de alakalıdır.
• Tedavi
Fludara'nın aşırı doz durumlarında uygulanabilecek spesifik antidotu yoktur. Tedavi
ilacın kesilmesi ve yardımcı terapi şeklindedir.
Saklama koşulu
25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
Ticari takdim şekilleri
Fludara 10 mg 15 film kaplı tablet
Fludara 10 mg 20 film kaplı tablet
Diğer ticari takdim şekli
Fludara 50 mg i.v. enjeksiyon flakonu
Schering AG, Almanya tarafından imal edilmiştir.
Ruhsat Tarihi : 18.07.2002
Ruhsat No. : 112/83
Ruhsat Sahibi : Schering Alman İlaç ve Ecza Tic. Ltd. Şti.
34668 Üsküdar-İstanbul
Reçete ile satılır.