COMBIGAN STERİL GÖZ DAMLASI 5 ML Prospektüs

FORMÜL:
1 ml solüsyon etken madde olarak 2 mg brimonidin tartrat ve 5 mg timolol (6.8 mg timolol
maleata eşdeğer), yardımcı maddeler olarak 0.05 mg benzalkonyum klorür, 4.3 mg
monobazik sodyum fosfat, 21.5 mg dibazik sodyum fosfat, hidroklorik asid ve/veya sodyum
hidroksit ve saf su içermektedir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ :
Farmakodinamik özellikler:
Combigan’ın bileşimindeki iki etken madde olan brimonidin tartrat ve timolol maleat
tamamlayıcı etki mekanizmalarıyla yüksek göziçi basıncını (GİB) düşürmektedirler ve
kombine etkileri, iki bileşiğin tek tek uygulanmalarına kıyasla ilave GİB azalmasıyla
sonuçlanmaktadır. Combigan’ın etki başlangıcı hızlıdır.
Brimonidin tartarat, selektif bir alfa-2 adrenerjik reseptör agonistidir ve alfa-1
adrenoseptörlere göre alfa-2 adrenoseptör selektivitesi 1000 kat daha fazladır. Bu seçiciliğe
bağlı olarak midriyazis ve insan retina ksenogreftleri ile ilişkili olarak mikrosirkülasyonda
vazokonstriksiyon görülmez. Brimonidin tartarat'ın hümör aköz yapımını azaltıp, uveoskleral
yoldan dışa akımı arttırarak göziçi basıncını düşürdüğü düşünülmektedir.
Timolol non-selektif beta-1 ve beta-2 adrenerjik reseptör blokeri ajandır; anlamlı bir intrensek
sempatomimetik aktivitesi, direkt miyokard baskılayıcı etkisi veya lokal anestezik etkisi
(membran stabilize edici) yoktur. Timolol, göz içi basıncını hümör aközün yapımını azaltarak
düşürmektedir. Kesin etki mekanizması açıkça tanımlanmamış olsa da, endojen beta-
adrenerjik uyarının neden olduğu artmış siklik AMP sentezinin inhibisyonu olasıdır.
Günde 2 kez verilen Combigan, monoterapi olarak uygulandıklarında timolol (günde 2 kez)
ve brimonidine (günde 2 ya da 3 kez) kıyasla ortalama diürnal GİB’de anlamlı şekilde daha
fazla düşüş oluşturmuştur. Minimum 3 haftalık herhangi bir monoterapi ile GİB’i yeterince
kontrol edilemeyen hastalarda, 3 aylık Combigan (günde 2 kez), timolol (günde 2 kez) ve
brimonidin (günde 2 kez) tedavisi sırasında ortalama diürnal GİB’de sırasıyla 4.5, 3.3 ve 3.5
mmHg’lık ilave azalmalar gözlenmiştir.
Combigan’ın GİB düşürücü etkisi, brimonidin ve timolol adjuvant tedavisi ile (tümü, günde 2
kez) ulaşılanın altında olmamıştır.
Combigan’ın GİB düşürücü etkisinin, çift-kör çalışmalarda 12 ay boyunca devam ettiği
gösterilmiştir.
Farmakokinetik özellikler:
Sağlıklı kişilerde Combigan tedavisi ile monoterapi tedavilerinin karşılaştırılmasıyla plazma
brimonidin ve timolol konsantrasyonları belirlenmiştir. Combigan ve brimonidin ile timolol
monoterapileri arasında, brimonidin ve timolol AUC’lerinde istatistiksel olarak anlamlı
farklılık yoktur. Combigan dozu uygulamasını takiben brimonidin ve timolol için ortalama
plazma Cmax değerleri sırasıyla 0.0327 ve 0.406 ng/ml’dir.
İnsanda %0.2 göz damlası uygulamasından sonra, plazma brimonidin konsantrasyonu
düşüktür. Brimonidin insan gözünde yaygın olarak metabolize edilmemektedir ve plazma
proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak %29'dur. İnsanda topikal uygulamadan sonra
sistemik dolaşımda brimonidinin ortalama görünür yarı ömrü 3 saattir.
İnsanda oral uygulamayı takiben, brimonidinin emilimi iyidir ve hızla atılmaktadır. Verilen
dozun büyük bir bölümü (yaklaşık %74’ü) 5 gün içinde idrarla metabolitleri şeklinde
atılmaktadır; idrarda değişmemiş ilaç bulunmamakatdır. İn vitro çalışmalar, metabolizmaya
büyük ölçüde aldehid oksidaz ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği gösterilmektedir;
dolayısıyla sistemik eliminasyonu primer olarak karaciğer metabolizma yolağıdır.
Brimonidin, herhangi bir istenmeyen etki olmaksızın oküler dokularda yaygın ve reversibl
olarak melanine bağlanmaktadır.
Melaninin yokluğunda, birikim ortaya çıkmamaktadır.
Katarakt cerrahisi geçiren hastalara timolol %0.5 göz damlası uygulamasından sonra,
timololün hümör aközdeki pik konsantrasyonu doz sonrası ilk saatte 898 ng/ml’dir. Dozun bir
kısmı sistemik olarak absorbe edilerek, yaygın bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır.
Timololün plazmadaki yarı ömrü 7 saat kadardır. Timolol kısmen karaciğerde metabolize
edilmektedir ve timolol ve metabolitleri, böbrekler yoluyla atılmaktadır. Timolol plazma
proteinlerine yaygın olarak bağlanmamaktadır.
ENDİKASYONLARI :
Topikal beta-blokerlere yeterli yanıt vermeyen kronik açık açılı glokom veya oküler
hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basıncını (GİB) düşürmek için kullanılır.
KONTRENDİKASYONLARI :
• Combigan , bronş astımı ya da bronş astım, ağır kronik obstruktif akciğer hastalığı
hikayesi dahil olmak üzere reaktif solunum yolu hastalığı olanlarda,
• Sinüs bradikardisi, kalp pili (pace-maker) ile kontrol edilemeyen ikinci veya üçüncü
derecede atrioventriküler bloğu, kalp yetmezliği, kardiyojenik şoku olanlarda,
• Yeni doğanlarda,
• Monoamin oksidaz (MAO) inhibitör tedavisi alanlarda,
• Noradrenerjik iletiyi etkileyen antidepresan (ör; trisiklik antidepresnlar ve mianserin)
alanlarda, ve
• İlacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlığı olanlarda,
kullanılmamalıdır.
UYARILAR / ÖNLEMLER :
Topikal olarak uygulanan diğer oftalmik ajanlar gibi, Combigan da sistemik olarak absorbe
edilebilir. Bileşimindeki ayrı ayrı etken maddelerin sistemik emiliminde bir artış
gözlenmemiştir.
Combigan alan hastalarda tipik olarak 3-9. aylar arasında alerjik konjunktivit gelişebilir.
Alerjik rekasiyon gözlendiği takdirde, Combigan tedavisi kesilmelidir.
Bileşimindeki beta-adrenerjik madde timolol nedeniyle, sistemik beta-blokerlerle görülebilen
bazı kardiyovasküler ve pulmoner advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir.
Ağır veya anstabil ve kontrol edilemeyen kardiyovasküler hastalığı olan hastaların tedavisinde
dikkatli olunmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kalp yetmezliği uygun şekilde kontrol
edilmelidir. Ağır kardiyak hastalık hikayesi olan hastalarda kalp yetmezliği belirti ve
bulguları izlenmeli ve nabız hızları kontrol edilmelidir. Timolol maleat uygulamasını takiben
astımlı hastalarda bronkospazma bağlı ve nadiren de kalp yetmezliği ile ilişkili ölüm dahil
olmak üzere, ağır solunumsal ve kardiyak reaksiyonlar bildirilmiştir.
Diyalizdeki ağır böbrek yetmezliği hastalarında, timolol tedavisi belirgin hipotansiyon ile
ilişkilendirilmiştir.
Timolol, anesteziklerle birlikte kullanıldığında, hipotansiyon riskini artırabilir ve
kompensatuvar taşikardiyi bozabilir. Dolayısıyla, hasta Combigan kullanıyor ise, anestezi
uzmanı bilgilendirilmelidir.
Beta-blokerler hipertiroidizm bulgularını maskeleyebilir ve Prinzmetal anjina, ağır periferik
ve santral dolaşım bozuklukları ve hipotansiyonun kötüleşmesine neden olabilir. Combigan,
metabolik asidozu ve tedavi edilmeyen feokromositoması olan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır.
Beta-adrenerjik bloker ajanlar, spontan hipoglisemisi olan veya kontrol edilmeyen diyabetik
hastalara (özellikle labil diyabetiklere) dikkatle uygulanmalıdır, zira beta-blokerler akut
hipogliseminin belirti ve bulgularını maskeleyebilmektedir. Akut hipogliseminin, özellikle
taşikardi, çarpıntı ve terleme gibi bulguları maskelenebilir.
Combigan, depresyon, serebral veya koroner yetmezlik, Raynaud fenomeni, ortostatik
hipotansiyon veya tromboangiitis obliterans olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Beta-blokerler kullanılırken, çeşitli alerjenlere karşı ağır anafilaktik reaksiyon hikayesi ya da
atopi hikayesi olan hastalar, anafilaktik reaksiyonların tedavisinde kullanılan olağan adrenalin
dozuna yanıt vermeyebilirler.
Sistemik beta-blokerlerle olduğu gibi, koroner kalp hastalığı olan kişilerde tedavinin kesilmesi
gerekirse, ritim bozuklukları, miyokard infarktüsü ve ani ölümden kaçınmak için tedavi
dereceli olarak kesilmelidir.
Filtrasyon girişimlerinden sonra, aközü baskılayan tedavinin (ör; timolol, asetazolamid)
uygulanmasıyla, koroid dekolmanı bildirilmiştir.
Combigan’ın bileşimindeki koruyucu benzalkonyum klorür, gözde irritasyona neden olabilir.
İlacı uygulamadan önce kontakt lensler çıkarılmalıdır ve tekrar takmak için en az 15 dakika
beklenmelidir. Benzalkonyum klorür yumuşak kontakt lenslerde renk kaybına neden
olmaktadır. Yumuşak kontakt lenslerle temasından kaçınınız.
Combigan, dar (kapalı) açılı glokom hastalarında incelenmemiştir.
Gebelik ve laktasyonda kullanım:
İlk trimestrde gebelik kategorisi C, 2. ve 3. trimestre gebelik kategorisi D’dir.
Combigan’ın gebelerde kullanımına dair yeterli veri bulunmamaktadır. Gebelikte güvenli
kullanımı bilinmediğinden, sadece fetus üzerindeki risk/yarar oranı değerlendirilerek,
kesinlikle kullanılması gerekli ise kullanılmalıdır. Timolol anne sütüne geçmektedir.
Brimonidinin ise anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle Combigan
emziren annelerde kullanılmamalıdır.
Araç ve makine kullanmaya etkisi: Combigan araba veya makine kullanımını etkileyecek
şekilde yorgunluk ve/veya halsizliğe, geçici bulanık görmeye neden olabilir. Bu nedenle,
hasta araç ya da makine kullanmadan önce bu semptomlar geçene kadar beklemelidir.
YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER :
Combigan ile sık olarak bildirilen oküler advers etkiler konjunktival hiperemi (%15) ve gözde
yanma (%11) hissidir. Vakaların çoğu hafiftir ve bu nedenlerle ilacı bırakma oranı sırasıyla,
%3.4 ve %0.5’dir.
Combigan ile bildirilen diğer advers reaksiyonlar: Oküler batma, oküler kaşıntı, alerjik
konjunktivit, konjunktival folliculosis, görme bozukluğu, blefarit, epifora, korneal erozyon,
yüzeyel noktalı keratit, göz kuruluğu, oküler akıntı, ağrı, irritasyon, yabancı cisim hissi,
görme keskinliğinde kötüleşme, konjunktivada ödem, vitrözde bulanıklık, astenopia, fotofobi,
papiller hipertrofi, göz kapağında ağrı, ödem, kaşıntı ve kızarıklık, alerjik kontakt dermatit,
konjunktivada solukluk, kornea ödemi, kornea infiltratları, vitröz dekolmanı, depresyon,
başağrısı, somnolans, baş dönmesi, senkop, konjestif kalp yetmezliği, çarpıntı, hipertansiyon,
rinit, burun ve ağız kuruluğu, ağızda kötü tat hissi, asteni ve karaciğer fonksiyon testlerinde
anomali.
Combigan‘ın bileşenleri ile ayrı ayrı bildirilmiş olan advers olaylar aşağıdadır:
Brimonidin: iritis, miyozis, insomni, aritmi (bradikardi ve taşikardi dahil olmak üzere),
hipotansiyon, üst solunum yolu semptomları, dispne, gastrointestinal semptomlar, sistemik
alerjik reaksiyonlar.
Timolol: kornea duyarlığında azalma, diplopi, ptosis, koroid dekolmanı (filtrasyon cerrahisini
takiben), refraktif değişiklikler (bazı vakalarda miyotik tedavinin kesilmesine bağlı olarak),
insomni, kabuslar, libidoda azalma, bellek kaybı, myasthenia gravis belirti ve bulgularında
artış, parestezi, serebral iskemi, tinnitus, kalp bloğu, kardiyak arest, aritmi, bradikardi,
serebrovasküler olay, klaudikasyo, Raynaud fenomeni, el ve ayaklarda soğukluk,
bronkospazm (özellikle önceden bronkospastik hastalığı mevcut olanlarda), dispne, öksürük,
solunum yetmezliği, bulantı, diyare, dispepsi, alopesi, psöriasiform döküntü veya psöriasisde
alevlenme, sistemik lupus eritematosis, Peyronie hastalığı, ödem, göğüs ağrısı.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER:
Combigan ile spesifik ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiş olmasına rağmen, santral sinir
sistemi depresanları ile (alkol, barbitüratlar, opiatlar, sedatifler veya anestezikler) additif ya da
potansiyelize edici bir etkinin teorik olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Timolol içeren göz damlaları, oral kalsiyum kanal blokerleri, guanetidin veya beta-bloker
ajanlar, anti-aritmikler, digitalis glikozidleri veya parasempatomimetiklerle birlikte
uygulandığında, hipotansiyon ve/veya belirgin bradikardi ile sonuçlanacak olan additif etki
potansiyeli mevcuttur. Brimonidin uygulamasından sonra, çok nadiren (10.000’de <1)
hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Dolayısıyla, Combigan sistemik antihipertansiflerle
birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Timololün pupilla boyutu üzerindeki etkisinin az olmasına rağmen, adrenalin gibi midriyatik
ajanlarla birlikte timolol kullanıldığında, bazen midriyazisin ortaya çıktığı bildirilmiştir.
Beta-blokerler, antidiyabetik ajanların hipoglisemik etkisini arttırabilir ve hipogliseminin
belirti ve bulgularını da maskeleyebilir (bkz. Uyarılar/Önlemler).
Beta-blokerler kullanılırken, klonidinin aniden kesilmesine karşı verilen hipertansif reaksiyon
güçlenebilir.
Kinidinin olasılıkla P450 enzimi CYP2D6 yoluyla timololün metabolizmasını inhibe etmesi
nedeniyle, kinidin ve timolol kombine tedavisi sırasında, güçlenmiş sistemik beta-blokaj (ör:
kalp hızında azalma) bildirilmiştir.
Bir beta-bloker ile anestetik ilaçların birlikte kullanılması, kompensatuvar taşikardiyi -
azaltabilir ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkz. Uyarılar/Önlemler); bu nedenle hasta
Combigan kullanıyor ise, anestezi uzmanı bilgilendirilmelidir.
Combigan, iyotlu kontrast maddeleri ile veya intravenöz verilen lidokain ile birlikte
kullanılıyor ise, dikkatli olunmalıdır.
Simetidin, hidralazin ve alkol, timololün plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
Combigan uygulamasından sonra dolaşımdaki katekolamin düzeyine ait veri
bulunmamaktadır. Ancak, klorpromazin, metilfenidat, rezerpin gibi dolaşımdaki aminlerin
metabolizmasını ve alımını (up-take) etkileyebilen ilaçları alan hastalarda dikkatli
olunmalıdır.
Adrenerjik reseptör agonistleri veya antagonistleri gibi (ör; isoprenalin, prazosin) alfa-
adrenerjik agonistlerle etkileşebilecek ya da bunların aktivitelerine müdahale edebilecek
sistemik bir ajanla (farmasötik formuna bakılmaksızın) birlikte tedaviye başlarken (veya dozaj
değiştirilirken) dikkatli olunmalıdır.
Combigan ile spesifik ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiş olmasına rağmen, prostamidler,
prostaglandinler, karbonik anhidraz inhibitörleri ve pilokarpin ile additif GİB düşürücü
etkinin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
MAO inhibitörleri ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar). MAOI
tedavisi almakta olan hastalarda, Combigan tedavisine başlamadan önce, ilaç kesildikten
sonra 14 gün beklenmelidir.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU :
Erişkinlerde önerilen doz (yaşlılar dahil):
Önerilen Combigan dozu, etkilenen göze (gözlere) 12 saat arayla günde 2 kez 1 damladır.
Birden fazla topikal oftalmik ilaç kullanılıyorsa, ilaçlar en azından 5 dakika arayla
uygulanmalıdır.
Diğer göz damlalarıyla olduğu gibi, olası bir sistemik emilimi azaltmak için, gözyaşı kesesine
medial kantusta bir dakika süreyle baskı uygulanmalıdır (punktum oklüzyonu). Bu yöntem,
her bir damlanın damlatılmasından hemen sonra uygulanmalıdır.
Karaciğer veya böbrek bozukluğunda kullanım:
Combigan, karaciğer ya da böbrek bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir. Dolayısıyla bu
hastaların tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır.
Çocuklarda ve adolesanlarda kullanım:
Combigan yeni doğanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar ve Dozaşımı).
Combigan 'ın çocuklarda ve adolesanlarda etkinliği ve güvenirliği saptanmamış olduğundan,
çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmez.
Gözlerin ya da göz damlasının kontaminasyonundan kaçınmak için, damlalığın ucu herhangi
bir yüzey ile temas ettirilmemelidir.
Şişe ilk açıldıktan sonra 28 gün içinde kullanılmalıdır.
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ :
Combigan’ın kullanımı ile ilgili olarak bir dozaşımı bildirilmemiştir.
Ancak konjenital glokom tedavisinin bir bölümü olarak, brimonidin alan birkaç yenidoğanda
hipotansiyon, bradikardi, hipotermi ve apne gibi brimonidin dozaşımı semptomları
bildirilmiştir. Diğer alfa2-agonistlerin oral dozaşımında hipotansiyon, asteni, kusma, letarji,
sedasyon, bradikardi, aritmi, miyozis, apne, hipotoni, hipotermi, solunum depresyonu ve
nöbetler gibi semptomlar bildirilmiştir.
Sistemik timolol dozaşımı semptomları; bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm, baş ağrısı,
baş dönmesi ve kardiyak aresttir. Timolol kolayca diyalize edilememektedir.
Dozaşımı ortaya çıktığı takdirde, semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
SAKLAMA KOŞULLARI :
Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
25 oC’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ MUHTEVASI :
5 ml solüsyon içeren şişelerde sunulur.
RUHSAT TARİHİ :
24.06.2008
RUHSAT NO :
124/79
RUHSAT SAHİBİ :
Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Maslak / İstanbul
İMAL YERİ :
Allergan Pharmaceuticals Ireland, İRLANDA
Reçete ile satılır.
Prospektüs Onay Tarihi: 24.06.2008